Premessa
Sequenziare il DNA tumorale è un’opzione che si sta sempre più affermando come prassi diagnostica integrativa, a tutto vantaggio dei pazienti. Conoscere a fondo la natura genetica del tumore può infatti consentire di identificare strategie terapeutiche mirate in sostituzione o in affiancamento ai protocolli standard per lo specifico tumore. Poiché il tema è complesso e di interesse fondamentale per i pazienti, pensiamo che chiarire, con un registro semplice e accessibile, le basi dell’approccio genetico alla malattia oncologica, possa aiutare nel comprendere per intero l’orizzonte diagnostico e terapeutico disponibile.
Nel primo articolo abbiamo visto che il tumore è una proliferazione incontrollata di cellule che hanno subito alterazioni genetiche dovute al caso, a stimoli esterni o a fattori ereditari. Nel secondo e precedente articolo abbiamo provato a fare chiarezza sui concetti di base: genoma, DNA, geni. In questo terzo articolo approfondiremo le alterazioni genetiche.
Le alterazioni genetiche
Ricordiamo innanzitutto che un gene è una piccola porzione di DNA. Per massima semplificazione, ai fini della comprensione di quanto segue, possiamo affermare che ogni gene ha un compito specifico: codificare per una proteina che, a sua volta, può avere diverse funzioni. Le alterazioni genetiche sono anomalie a livello dei geni che possono quindi risultare in anomalie a livello delle proteine incaricate del funzionamento delle cellule. Vi sono varie tipologie di alterazioni genetiche: vediamo quali.
Mutazioni
Le mutazioni sono piccoli cambiamenti nella sequenza dei geni. Di solito, una mutazione può comportare due diversi risultati, macroscopicamente opposti ma ugualmente significativi: aumentare l’attività della proteina codificata oppure eliminarne la sintesi.
La maggiore attività di una proteina può diventare un evento oncogenico, capace cioè di causare il cancro, perché, “funzionando” più di quanto dovrebbe, può promuovere una proliferazione cellulare incontrollata (che, se rammentiamo quanto detto nel primo articolo di questa serie, è la definizione stessa di tumore). Nel secondo caso, queste mutazioni possono ugualmente risultare in eccesso di proliferazione cellulare perché vengono invece a “mancare” proteine normalmente incaricate di agire come freno per la replicazione cellulare (e dunque freno anche per la progressione del tumore) definite, appunto, “soppressori tumorali”.
In fondo, per analogia, è un po’ come il traffico: tutto va bene finché i veicoli rispettano il limite, si fermano col rosso e passano col verde. Se però togliamo ogni limite e blocchiamo sul verde tutti i semafori, ecco che abbiamo un potenziale problema.
Esemplari di questo tipo di alterazioni genetiche sono le mutazioni dei geni soppressori del tumore BRCA1 e BRCA2 che, quando ereditate alla nascita, possono aumentare enormemente la probabilità di sviluppare carcinoma mammario e ovarico. Queste sono le stesse mutazioni specifiche che hanno convinto Angelina Jolie a interventi chirurgici preventivi capaci di far lungamente – spesso impropriamente – discutere l’opinione pubblica qualche anno fa (qui un link al suo stesso intervento sul New York Times).
Amplificazioni e perdite
Le variazioni del numero di copie geniche sono l’amplificazione o la perdita di interi geni. Il risultato dell’amplificazione genica è l’aumento dell’espressione della proteina codificata da questo gene che a sua volta porta ad aumentare l’attività di questa proteina. In altre parole, l’eccesso di una certa proteina nella cellula può anche portare a una crescita incontrollata. Allo stesso modo, l’eventuale perdita di geni con compito di soppressori tumorali può consentire una replicazione cellulare incontrollata.
Sebbene nelle amplificazioni e nelle perdite l’anomalia non sia riscontrabile nella “struttura del gene” bensì nella sua eccessiva presenza oppure totale assenza, il risultato è similare a quanto già visto per le mutazioni: una proliferazione cellulare incontrollata (quindi un cancro) viene promossa oppure non viene limitata.
Deve infatti essere chiaro che il nostro organismo – pressoché ogni organismo – è un sistema al cui funzionamento contribuiscono meccanismi raffinatissimi che necessitano di un loro preciso equilibrio specifico e che partecipano al mantenimento di un equilibrio generale. Per la vita è fondamentale che le cellule si replichino (per svilupparci, crescere, guarirci e ripararci, etc.), ma è altresì fondamentale che l’equilibrio generale del “sistema” sia conservato. Ecco perché ci sono meccanismi deputati alla replicazione cellulare e altri che si occupano di attuare la morte cellulare programmata; meccanismi, insomma, per far nascere nuove cellule e meccanismi per smaltire le cellule “vecchie”. Che il problema sia un’eccessiva produzione di nuove cellule o il mancato smaltimento di quelle vecchie, l’effetto risultante è una proliferazione cellulare incontrollata che può, in certi casi, provocare il cancro.
Ad esempio, l’amplificazione del gene che codifica per la proteina HER2 è presente nel 15/20 per cento dei cancri al seno che, in questo caso, vengono infatti classificati come tumori HER2-positivi. Quanto alla perdita, sebbene di norma non sia sufficiente a causare tumori e sia sempre concomitante ad altre alterazioni, esempi tipici sono il gene Rb (retinoblastoma) nel cancro polmonare a piccole cellule.
Riarrangiamenti
Generalmente si intende un’alterazione in cui due geni si uniscono a formare un gene “anomalo”, spesso formato dalla prima metà di un gene e dalla seconda metà del secondo gene. Questo tipo di riarrangiamento è definito “fusione genica” e la proteina per cui questo gene anomalo codifica è chiamata proteina di fusione o chimerica (dalla mitologica “chimera”, animale con la testa di leone, il corpo da capra, e la coda da drago). Le proteine chimeriche risultano spesso iperattive e, come abbiamo già visto, questo può comportare replicazione cellulare incontrollata e contribuire all’insorgenza di tumori.
Un classico esempio di questo tipo di alterazioni genetiche vede coinvolti i geni ALK, ROS o NTRK1, NTRK2 e NTRK3. Nelle loro versioni “normali” questi geni sono composti da due parti:
- una parte contiene il motore (la funzione kinasi, che attua i processi biochimici specifici)
- una parte contiene “il limitatore di giri” e serve a mantenere il motore al minimo.
Nelle fusioni geniche che coinvolgono NTRK1/2/3, la parte che contiene il limitatore viene sostituita da altre parti di altri geni. Perso il limitatore, non c’è più nulla a regolare il motore che infatti comincia ad andare a pieni giri causando la trasformazione e la progressione tumorale. Le fusioni geniche sono relativamente comuni nel carcinomi polmonare, nel carcinoma prostatico, nei colangiocarcinomi, nonché in alcuni sarcomi e altri tipi di tumore. Proprio la fusione con NTRK1/2/3, sebbene con frequenza molto limitata, può inoltre essere riscontrata in quasi tutti i tipi di tumori: mammella, intestino, fegato, polmone, cervello, etc.
Approfondito il tema delle alterazioni genetiche, nel prossimo e conclusivo articolo parleremo nello specifico di sequenziamento del DNA tumorale, l’analisi che ci consente di individuare le alterazioni genetiche del tumore: cos’è, chi lo fa, e perché può essere fondamentale per i pazienti..
