Tumori Stromali Gastrointestinali (GIST): cause, sintomi e trattamenti

mercoledì, 24 Gen 2024

Le neoplasie note come GIST (GastroIntestinal Stromal Tumors), o tumori stromali gastrointestinali, rappresentano un gruppo raro di tumori. Queste neoplasie hanno la capacità di manifestarsi in qualsiasi parte del tratto gastrointestinale, estendendosi dall’esofago fino al retto.

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Tumori Stromali Gastrointestinali (GIST): cosa sono?

Un tumore stromale gastrointestinale (GIST) è una neoplasia che origina nel sistema digestivo, prevalentemente nello stomaco e nell’intestino tenue.

Si ritiene che un GIST derivi da una proliferazione incontrollata di un tipo particolare di cellule nervose presenti nelle pareti degli organi digestivi; queste cellule nervose svolgono un ruolo fondamentale nel meccanismo che regola il transito del cibo attraverso l’organismo.

I GIST di piccole dimensioni possono non manifestare sintomi e possono crescere così lentamente da non causare disturbi iniziali. Con la crescita del GIST, possono emergere segni e sintomi clinici [1].

Numerosi tipi di tumori possono svilupparsi negli organi del tratto gastrointestinale. Tra questi, i Gastrointestinal Stromal Tumors (GIST) si distinguono per la loro origine: derivano da cellule staminali mesenchimali, progenitrici delle cellule interstiziali di Cajal. Queste ultime sono talvolta descritte come i “pacemaker” del tratto gastrointestinale, in quanto localizzate nelle pareti di tali organi e svolgono un ruolo cruciale nella regolazione della motilità intestinale. In particolare, le cellule interstiziali di Cajal sono incaricate di coordinare le contrazioni automatiche delle pareti intestinali, facilitando il movimento del cibo e dei fluidi ingeriti attraverso l’intestino.

Dal punto di vista oncologico, i GIST sono classificati come sarcomi dei tessuti molli. Questa categoria comprende tumori che originano in tessuti come i muscoli, il tessuto connettivo, i vasi sanguigni o linfatici, i nervi, i legamenti e il tessuto adiposo. Fino agli anni Novanta del XX secolo, i GIST venivano frequentemente classificati come leiomiomi o leiomiosarcomi. Tuttavia, grazie agli avanzamenti nel campo della medicina e della biologia molecolare, questi tumori hanno acquisito una classificazione distinta, differenziandosi nettamente da altri tipi di tumori [2].

Non tutti i Gastrointestinal Stromal Tumors (GIST) sono di natura maligna. Esistono, infatti, varianti benigne di questi tumori che non manifestano tendenze invasive o metastatiche, rimanendo confinate alla loro area di origine senza diffondersi in altre regioni dell’organismo.

Incidenza ed epidemiologia

Sebbene teoricamente i Gastrointestinal Stromal Tumors (GIST) possano originare in qualsiasi punto del tratto gastrointestinale, vi è una prevalenza di insorgenza nello stomaco, che si verifica in circa il 60% dei casi. La frequenza di comparsa in altre aree è minore: nei GIST si registra una presenza nel tenue intorno al 25%, nel duodeno circa il 5%, e con una frequenza simile nel colon e nel retto. L’esofago è colpito solamente nell’1% dei casi. È raro, ma possibile, che i GIST si sviluppino al di fuori del tratto gastrointestinale, pur restando all’interno dell’addome, in particolare a livello del peritoneo e dell’omento [2].

I GIST sono classificati come tumori rari. In Italia, l’incidenza è stimata tra 1 e 1,5 casi per 100.000 abitanti all’anno, corrispondendo a circa 700-900 nuove diagnosi annuali. Di questi, un terzo viene diagnosticato quando il tumore ha già raggiunto uno stadio di diffusione ad altri organi. La malattia mostra una leggera predominanza nel genere maschile rispetto a quello femminile. Generalmente, i GIST si manifestano prevalentemente tra i 55 e i 70 anni di età, sebbene siano documentati casi più rari che coinvolgono bambini e adolescenti, noti come GIST infantili [2].

Essere consapevoli della propria specifica predisposizione genetica a certi tipi di tumore permette di modulare lo stile di vita per minimizzare i fattori di rischio e di pianificare screening per una diagnosi tempestiva. Per maggiori informazioni, ti invitiamo a compilare il modulo di contatto senza alcun impegno.

Tumori Stromali Gastrointestinali (GIST): cause e fattori di rischio

La causa esatta della maggior parte dei tumori stromali gastrointestinali (GIST) non è ancora pienamente compresa dai ricercatori. Tuttavia, sono stati compiuti significativi progressi nello studio delle alterazioni del DNA che possono trasformare le cellule normali in cellule cancerose.

Alcuni geni hanno il compito di controllare la crescita e la divisione cellulare:

  • i geni che favoriscono la crescita, la divisione e la sopravvivenza delle cellule sono denominati oncogeni.
  • i geni che normalmente regolano la crescita cellulare riparano errori nel DNA o inducono le cellule a morire nel momento appropriato sono chiamati geni soppressori tumorali.

I tumori possono essere causati da mutazioni del DNA che mantengono gli oncogeni attivi o disattivano i geni soppressori tumorali. Questi tipi di mutazioni possono portare a una crescita cellulare incontrollata.

Mutazioni geniche associate ai GIST

Le mutazioni che portano alla maggior parte dei GIST sono ormai note, ma non è ancora chiaro perché si verifichino. Non sono stati identificati fattori di rischio legati allo stile di vita o all’ambiente per i GIST. Alcune di queste mutazioni potrebbero avere cause ancora sconosciute, ma molte potrebbero essere eventi casuali che talvolta si verificano nelle cellule e che, sfortunatamente, portano al cancro.

Un ristretto numero di GIST diagnosticati sono causati da mutazioni genetiche ereditarie. Tuttavia, la maggior parte delle mutazioni genetiche relative ai GIST non sono ereditarie. Queste alterazioni avvengono senza una ragione apparente e sono denominate acquisite o sporadiche.

Mutazioni nei geni KIT o PDGFRA

Nella maggior parte dei soggetti con GIST, le cellule tumorali presentano una mutazione nel gene oncogenico KIT. Questo gene istruisce le cellule a produrre la proteina KIT (nota anche come CD117), che stimola la crescita e la divisione cellulare.

Normalmente, il gene KIT è inattivo nelle cellule interstiziali di Cajal (CIC), che sono le cellule nelle pareti del tratto gastrointestinale da cui si sviluppano i GIST. Il gene KIT è attivo solo se vi è necessità di più CIC. Tuttavia, nella maggior parte dei GIST, il gene KIT è mutato e sempre attivo, inducendo così una crescita e divisione cellulare continua.

In circa il 5-10% dei GIST, le cellule tumorali presentano una mutazione nel gene PDGFRA, che provoca un’eccessiva produzione della proteina PDGFRA. Questo ha lo stesso effetto sulle cellule prodotto dal KIT.
La maggior parte dei GIST presenta mutazioni in uno dei due geni, KIT o PDGFRA, ma non in entrambi.

Altre mutazioni geniche

Un numero ridotto di GIST, specialmente quelli pediatrici, non presenta mutazioni in nessuno dei due geni. Molti di questi tumori hanno mutazioni in uno dei geni SDH. I ricercatori stanno ancora cercando di determinare quali altre mutazioni geniche possano portare a questi tumori.

Man mano che i medici acquisiscono maggiori conoscenze sulle mutazioni geniche e proteiche nelle cellule dei GIST sono in grado di utilizzare queste informazioni per aiutare nella diagnosi e nel trattamento di questi tumori [3].

Fattori di rischio per lo sviluppo di GIST

Attualmente, sono noti pochi fattori di rischio per i tumori stromali gastrointestinali (GIST).

Età avanzata

Questi tumori possono svilupparsi a qualsiasi età, ma sono rari nelle persone al di sotto dei 40 anni e più comuni in quelle oltre i 50 anni.

Ereditarietà di specifiche sindromi genetiche

La maggior parte dei GIST è sporadica (non ereditaria) e non ha una causa chiara. Tuttavia, in casi rari, i GIST sono stati riscontrati in diversi membri della stessa famiglia. Questi individui hanno ereditato una mutazione genetica che può portare allo sviluppo di GIST.

Sindrome dei GIST familiari primari

Questa è una rara condizione ereditaria che aumenta il rischio di sviluppare GIST. Le persone con questa sindrome tendono a sviluppare GIST a un’età più giovane rispetto alla norma e sono più propense ad avere più di un GIST. Questa sindrome è spesso causata da una mutazione anomala del gene KIT, trasmessa dai genitori ai figli. Questo è lo stesso gene mutato nella maggior parte dei GIST sporadici. Le persone che hanno ereditato questo gene anomalo dai genitori lo possiedono in tutte le loro cellule, mentre chi ha GIST sporadici lo presenta solo nelle cellule tumorali.

Meno frequentemente, una mutazione nel gene PDGFRA causa questa sindrome genetica. (Anomalie nel gene PDGFRA si trovano anche in una piccola percentuale di GIST sporadici.)

A volte le persone con la sindrome dei GIST familiari presentano anche macchie cutanee simili a quelle osservate nei pazienti con neurofibromatosi (descritta di seguito). Prima della disponibilità dei test per i geni KIT e PDGFRA, alcune di queste persone venivano erroneamente ritenute affette da neurofibromatosi.

Neurofibromatosi di tipo 1 (malattia di von Recklinghausen)

Questa condizione è causata da un difetto nel gene NF1. Questa mutazione genetica può essere ereditata da un genitore, ma in alcuni casi si verifica prima della nascita, senza essere ereditata. Le persone affette da questa sindrome spesso hanno molti tumori benigni (non cancerosi) dei nervi, chiamati neurofibromi, che iniziano a formarsi quando sono giovani. Questi tumori si formano sotto la pelle e in altre parti del corpo.

Sindrome di Carney-Stratakis

Le persone con questa rara condizione ereditaria hanno un rischio aumentato di sviluppare GIST (solitamente nello stomaco), nonché tumori nervosi chiamati paragangliomi. I GIST spesso si sviluppano quando queste persone sono adolescenti o ventenni. Hanno anche una maggiore probabilità di avere più di un GIST. Questa sindrome è causata da una mutazione in uno dei geni SDH (succinato deidrogenasi), trasmessa dai genitori ai figli [4].

Tumori Stromali Gastrointestinali (GIST): sintomatologia

Le persone affette da GIST spesso non manifestano sintomi o segni specifici. I sintomi corrispondono a variazioni percepite dal corpo, mentre i segnali sono alterazioni misurabili, come la pressione sanguigna o i risultati di un esame di laboratorio. Quando i sintomi si manifestano, possono essere leggeri o la loro causa potrebbe essere una condizione medica diversa dal tumore (aspecifici).

I possibili sintomi e segnali includono:

  • dolore o disagio nell’addome;
  • una massa palpabile nell’addome;
  • ostruzione intestinale;
  • nausea e vomito;
  • vomito di sangue;
  • presenza di sangue nelle feci, come feci nere e catramose;
  • stanchezza dovuta ad anemia, che è una riduzione dei globuli rossi spesso causata da sanguinamento nel tratto gastrointestinale (GI).

I GIST spesso non causano sintomi particolari e possono essere scoperti durante una valutazione medica per anemia cronica, dolore addominale o sanguinamento GI, o durante esami di imaging effettuati per altri motivi.

In caso di preoccupazione per qualsiasi cambiamento avvertito, è consigliabile consultare, in prima battuta, il proprio medico curante. Il medico cercherà di comprendere la causa dei sintomi, disponendo test ed esami specifici per formulare una diagnosi.

Se viene diagnosticato un GIST, alleviare i sintomi rimane una parte importante della cura e del trattamento medico. La gestione dei sintomi può essere definita come “cura palliativa e di supporto”; questo tipo di assistenza si concentra sulla gestione dei sintomi e sul supporto alle persone affrontano malattie gravi, come il cancro. È possibile ricevere cure palliative e di supporto in qualsiasi momento durante il trattamento del cancro [5].

Tumori Stromali Gastrointestinali (GIST): diagnosi

In presenza di sintomi sospetti, il primo approccio consigliato è la consultazione con il medico di base o uno specialista in oncologia, che valuterà la storia medica personale e familiare del paziente l’anamnesi; successivamente verrà effettuato un esame fisico completo, volto all’identificazione di eventuali segni della malattia, come la presenza di masse anomale nell’addome.

Per la diagnosi di GIST, sono indicati esami di diagnostica per immagini come la tomografia computerizzata (TC), la risonanza magnetica (MRI), la tomografia a emissione di positroni (PET), la radiografia con bario o l’endoscopia. In caso di rilevamento di un’area sospetta, è necessario procedere con una biopsia, ovvero l’asportazione di un campione di tessuto per analisi microscopica. La morfologia cellulare osservata al microscopio fornisce indicazioni diagnostiche preliminari, ma si procede anche con analisi molecolari, ad esempio, per verificare la presenza della proteina KIT, tipicamente espressa nella maggior parte dei GIST ma non in altri tumori del tratto gastrointestinale, con rare eccezioni. Gli esami ematologici possono anche essere utili per individuare un’eventuale anemia correlata al sanguinamento causato dal tumore [2].

Se si sospetta la presenza di un GIST, è possibile sottoporre il paziente a una delle seguenti procedure diagnostiche specifiche:

  • Endoscopia: un gastroenterologo può eseguire un’endoscopia per rilevare un GIST. Poiché i GIST si originano nella parete muscolare del tratto GI, potrebbero non essere visibili con l’endoscopia di routine. Un’ecografia endoscopica può essere eseguita in concomitanza con l’endoscopia per visualizzare più chiaramente la parete muscolare del tratto GI.
  • Aspirazione con ago sottile: generalmente disposta se viene trovata un’anomalia durante un test di imaging, come un’ecografia. Questa procedura minimamente invasiva è comunemente utilizzata per esaminare più da vicino cisti, masse o linfonodi ingrossati. L’aspirazione con ago sottile può essere eseguita utilizzando un endoscopio o attraverso la pelle (percutanea). Durante l’aspirazione, inseriamo un ago sottile collegato a una siringa nel tessuto anomalo o nel liquido corporeo. Aspiriamo quindi il fluido o il tessuto nella siringa per l’esame patologico.
  • Agobiopsia Tru-cut (o Tru-Cut core biopsy): attraverso questo tipo di biopsia si preleva un campione di tessuto più grande rispetto all’aspirazione con ago sottile e viene eseguito sotto guida TC o ecografica. È più facile per un patologo determinare una diagnosi perché viene raccolto un campione di tessuto più ampio [6].

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Tumori Stromali Gastrointestinali (GIST): trattamenti e terapie

Il trattamento dei tumori stromali gastrointestinali (GIST) dipende principalmente da fattori quali:

  • la resecabilità del tumore, determinata dalla dimensione, localizzazione e grado di diffusione del tumore;
  • la velocità di crescita del tumore (tasso mitotico);
  • la presenza di specifiche mutazioni geniche nelle cellule tumorali;
  • il rischio di recidiva del tumore dopo il trattamento.

Altri fattori, come l’età e lo stato di salute generale del paziente, possono essere altrettanto importanti [7].

Tumori localizzati e di piccole dimensioni (resecati)

L’approccio terapeutico per i GIST di piccole dimensioni generalmente richiede un intervento. Tuttavia, neoplasie di dimensioni inferiori a 2 centimetri di diametro, asintomatiche e potenzialmente indolenti, potrebbero non necessitare di un trattamento immediato. In tali casi, un’osservazione attenta, impiegando valutazioni endoscopiche a intervalli regolari, come semestralmente, rappresenta una strategia valida. L’assenza di progressione neoplastica può rendere superfluo il bisogno di ulteriori misure terapeutiche.

La resezione chirurgica rimane il metodo primario per la maggior parte dei piccoli GIST. Il trattamento post-chirurgico dipende dal rischio valutato di recidiva. Tumori di piccole dimensioni che mostrano una crescita lenta generalmente presentano un basso rischio di recidiva, spesso eliminando la necessità di terapie aggiuntive.

Fattori che influenzano un rischio elevato di recidiva del GIST dopo l’intervento chirurgico includono:

  • aumento delle dimensioni del tumore;
  • origine non gastrica;
  • alto tasso mitotico che indica una rapida divisione cellulare.

In casi in cui il GIST è considerato avere un rischio di recidiva intermedio o alto, basato su questi criteri, è generalmente raccomandata la terapia adiuvante con l’agente mirato imatinib per almeno un anno dopo l’intervento chirurgico. Per i tumori con alta probabilità di recidiva, molti medici ora raccomandano almeno 3 anni di imatinib.

Il medico probabilmente esaminerà le cellule tumorali per rilevare eventuali cambiamenti nei geni KIT e PDGFRA prima di prescrivere imatinib. Questo perché l’imatinib potrebbe non essere utile per i tumori che non presentano una di queste alterazioni genetiche. [7]

Neoplasie Localizzate, di Dimensioni Maggiori (Marginalmente Resecabili)

Tumori di dimensioni maggiori o situati in aree che ne rendono più complessa la completa asportazione (resezione) possono necessitare di interventi chirurgici più estesi, con possibili implicazioni sulla salute sia a breve che a lungo termine. Per questa ragione, la chirurgia non è generalmente il primo trattamento considerato.

Il trattamento iniziale prevede tipicamente l’impiego del farmaco mirato imatinib per tentare di ridurre le dimensioni del tumore. Tuttavia, prima di iniziare il trattamento, è fondamentale accertare che la massa sia effettivamente un GIST, rendendo necessaria una biopsia. Nell’analisi del campione bioptico, si controllano solitamente le cellule tumorali per rilevare specifiche alterazioni nei geni KIT e PDGFRA, poiché l’imatinib non risulta efficace in tumori privi di queste modificazioni genetiche. Se viene somministrato imatinib, il trattamento prosegue almeno fino a quando non si osserva più riduzione delle dimensioni del tumore.

Se il tumore si riduce sufficientemente, la chirurgia può essere considerata se il medico ritiene che l’asportazione possa essere eseguita in modo sicuro. Dopo l’intervento chirurgico, è probabile che il trattamento con imatinib continui per ridurre il rischio di recidiva del cancro.

Se il tumore non si riduce abbastanza da consentire un intervento chirurgico, il trattamento con imatinib è spesso proseguito finché risulta efficace. Se il farmaco smette di funzionare, a volte può essere utile aumentarne la dose. In caso contrario, o se gli effetti collaterali sono troppo impattanti per la qualità di vita del paziente, può essere preso in considerazione l’uso di un altro farmaco mirato, sunitinib. Se anche il sunitinib non risulta più efficace, il regorafenib può essere d’aiuto per alcuni pazienti. In caso di inefficacia di questo farmaco, ripretinib può risultare utile. [7]

Neoplasie Non Resecabili o Metastatiche (GIST non resecabili)

Le opzioni di trattamento per i GIST non resecabili dipendono dalla causa e, in caso di diffusione metastatica, dall’estensione di tale diffusione.

La chirurgia generalmente non rappresenta il primo trattamento per questi tumori, quindi, prima di iniziare il trattamento, è importante confermare tramite biopsia che la massa sia effettivamente un GIST.

Il farmaco mirato imatinib è di solito il trattamento di prima scelta per la maggior parte dei GIST avanzati. (Il farmaco mirato avapritinib potrebbe essere usato al suo posto se le cellule cancerose presentassero determinate alterazioni nel gene PDGFRA). Come parte dell’analisi del campione bioptico, le cellule tumorali possono essere controllate per rilevare specifiche modificazioni nei geni KIT e PDGFRA. Ciò può fornire un’indicazione sulla probabilità che imatinib risulti efficace.

Se viene utilizzato imatinib, il trattamento prosegue finché il tumore non mostra segni di crescita (e gli effetti collaterali sono tollerabili). Se il tumore ricominciasse a crescere, potrebbe rispondere positivamente all’aumento del dosaggio di imatinib. In caso contrario, o se gli effetti collaterali dell’imatinib fossero troppo impattanti sulla qualità di vita del paziente, un passaggio a sunitinib potrebbe essere utile. Inoltre, in caso il sunitinib non risultasse più efficace, regorafenib (Stivarga) potrebbe essere un’opzione terapeutica aiutare alcuni pazienti. Il ripretinib (Qinlock) rappresenta un’ulteriore scelta terapeutica.

Se il tumore si riduce abbastanza con la terapia mirata (target therapy), la chirurgia può essere un’opzione per alcuni pazienti, se seguita da ulteriore terapia mirata in modo da aumentarne l’efficacia.

Se il cancro si è diffuso solo in 1 o 2 sedi nell’addome (come il fegato), il medico potrebbe consigliare di rimuovere il tumore principale e tentare di rimuovere anche questi altri tumori. In questo caso, è importante discutere con il medico gli obiettivi del trattamento (sia che si tratti di tentare di curare il cancro, di aiutare a vivere più a lungo o di prevenire o ridurre i sintomi), nonché i possibili benefici e rischi.

Altre opzioni per trattare i cancri che si sono diffusi al fegato includono l’ablazione e l’embolizzazione per cercare di distruggere questi tumori.

I tumori che non rispondono più ai farmaci a bersaglio molecolare sopra menzionati possono essere difficili da trattare. Alcuni medici possono raccomandare di provare altri farmaci mirati, come sorafenib, dasatinib, nilotinib o pazopanib, anche se non è ancora chiaro quanto questi farmaci possano essere efficaci.

I farmaci chemioterapici standard di solito non sono molto efficaci [7].

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In sintesi

I tumori stromali gastrointestinali (GIST) rappresentano una sfida clinica che richiede un approccio personalizzato, basato su diagnosi accurata e analisi genetica. La terapia primaria varia in base alla dimensione, posizione e resecabilità del tumore, con un’enfasi sulla chirurgia per GIST localizzati e piccoli e sull’uso di terapie mirate come imatinib per forme più avanzate o non resecabili.

L’adattamento del trattamento in risposta alla progressione del tumore e la tollerabilità del paziente sono essenziali.

Gli studi clinici offrono accesso a nuove terapie e contribuiscono alla comprensione dei GIST, evidenziando l’importanza di un trattamento basato sulla collaborazione multidisciplinare e sull’innovazione continua.

Fonti e bibliografia

  1. Gastrointestinal stromal tumor (GIST) [Mayo Clinic] URL: https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/gastrointestinal-stromal-tumors/cdc-20387715
  2. GIST [AIRC] URL: https://www.airc.it/cancro/informazioni-tumori/guida-ai-tumori/tumori-stromali-gastrointestinali-gist
  3. What Causes Gastrointestinal Stromal Tumors? [American Cancer Society] URL: https://www.cancer.org/cancer/types/gastrointestinal-stromal-tumor/causes-risks-prevention/what-causes.html
  4. Gastrointestinal Stromal Tumor Risk Factors [American Cancer Society] URL: https://www.cancer.org/cancer/types/gastrointestinal-stromal-tumor/causes-risks-prevention/risk-factors.html
  5. GIST: symptoms and sign [CANCER.NET] URL: https://www.cancer.net/cancer-types/gastrointestinal-stromal-tumor-gist/symptoms-and-signs
  6. Gastrointestinal Stromal Tumors Diagnosis [PENN Medicine] URL: https://www.pennmedicine.org/cancer/types-of-cancer/gastrointestinal-stromal-tumor/gastrointestinal-stromal-tumors-diagnosisTypical
  7. Treatment Options for Gastrointestinal Stromal Tumors [CANCER.ORG] URL: https://www.cancer.org/cancer/types/gastrointestinal-stromal-tumor/treating/by-spread.html

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