Premessa
Un tumore è una “proliferazione cellulare incontrollata”: cellule del nostro stesso organismo che proliferano senza freni e talvolta – è il caso delle metastasi – in siti in cui normalmente nemmeno dovrebbero trovarsi. Questa condizione patologica dipende dallo scardinamento di delicati equilibri (sommariamente riconducibili al concetto di omeostasi) fondamentali per il nostro organismo. Questi equilibri sono garantiti da complessi meccanismi biologici che limitano la replicazione cellulare o che impongono alle cellule di morire dopo un certo tempo, così da lasciare spazio a cellule “nuove”.
Quando questi meccanismi si inceppano (spesso a causa di alterazioni genetiche: ne abbiamo parlato in questo articolo), può accadere che la proliferazione cellulare avvenga a regimi patologici, oppure che le cellule resistano alla loro morte fisiologica. In entrambi i casi, il risultato è una proliferazione cellulare incontrollata: il tumore.
Effetti collaterali dei farmaci antitumorali
C’è un elemento che il pubblico di non addetti ai lavori spesso ignora e la cui mancata interpretazione può condurre a considerazioni inadeguate: ogni farmaco è in certa misura tossico, e tanto più il farmaco ha un’azione vasta e potente sui processi biologici che regolano l’organismo, tanto più elevata è – di norma – la sua tossicità.
Nel caso dei farmaci antitumorali, questa osservazione acquisisce una rilevanza ulteriore se consideriamo che il tumore non è ascrivibile a fattori esterni facilmente individuabili e isolabili come batteri o parassiti, bensì al malfunzionamento di processi naturali che concorrono alla nostra stessa sopravvivenza. Muovendoci su un terreno appena più specifico, possiamo affermare che gli effetti collaterali dei farmaci antitumorali sono dovuti principalmente a due fattori, a volte coesistenti:
- quando il farmaco blocca un processo biologico importante anche per le cellule “normali” (effetto collaterale ON-TARGET);
- quando il farmaco non è specifico per un solo target e colpisce anche altri bersagli (effetto collaterale OFF-TARGET).
Effetti collaterali ON-TARGET
È il caso di molte chemioterapie che agiscono su processi fondamentali come la replicazione del DNA o l’assemblaggio dei microtubuli. Sono efficaci perché colpiscono le cellule tumorali limitandone o arrestandone la proliferazione, ma hanno effetti collaterali significativi perché vengono colpite anche cellule sane. A risentirne maggiormente sono soprattutto i tessuti con ricambio cellulare relativamente frequente come cute, intestino e sangue; ecco perché alcuni pazienti sono affetti da perdita di capelli, anemie, abbassamento dei globuli bianchi, episodi diarroici o dispeptici.
Peraltro, sebbene l’approccio farmacologico alle patologie oncologiche vada sempre più nella direzione di azioni mirate e di precisione, questi effetti collaterali non sono esclusivi delle chemioterapie: anche molti farmaci “bersaglio” colpiscono proteine importanti anche per le cellule normali.
Effetti collaterali OFF-TARGET
A volte, gli effetti secondari sono dovuti al fatto che il farmaco colpisce più di un target. Se questo rappresenta spesso un evidente problema (poiché moltiplica la probabilità di tossicità associata a funzioni essenziali di cellule che, pur se normali, sono state alterate dal farmaco), a volte può paradossalmente rappresentare un vantaggio. In tal senso, canonico è l’esempio di Imatinib, un farmaco ideato per le leucemie con fusione genica BCR-ABL che funziona molto bene nel contrastarle ma che, ben presto, si è scoperto efficace anche per i tumori stromali gastrointestinali (GIST, ne abbiamo parlato qui) con mutazioni in una proteina chiamata KIT, evidentemente un altro target di Imatinib.
Bilancio efficacia / tossicità: limitare gli effetti collaterali
…in vitro, la combinazione di un inibitore di PI3K con un inibitore di HER2 era incredibilmente efficace, una vera e propria “bomba atomica” sganciata sul tumore. Purtroppo, nella sperimentazione in vivo su modelli animali (ne parliamo in questo articolo), quella stessa combinazione si dimostrò così tossica da risultare invariabilmente letale.
Maurizio Scaltriti – Vicepresidente di Medendi
Nell’ideare, combinare, dosare farmaci antitumorali, il bilancio efficacia/tossicità è l’elemento chiave a ogni livello: lo è in fase di sperimentazione, nel definire uno standard di cura, nell’ideare una strategia terapeutica e lo è anche in relazione al singolo caso, paziente per paziente. In base al contesto, il bilancio assume forme differenti e valuta elementi diversi ma sempre e comunque assimilabili nell’intento di ottenere il massimo dei benefici limitando gli effetti collaterali entro il confine di sopportabilità e ragionevolezza.
La finestra terapeutica
È lo spazio di manovra che esiste tra la minima dose di farmaco attiva sulle cellule tumorali e la massima dose tollerabile in relazione agli effetti secondari. Tanto più precisa e potente è l’azione di un farmaco nel colpire un bersaglio fondamentale per la proliferazione del tumore, quanto più questa finestra sarà ampia e consentirà di trattare i pazienti contenendo gli effetti secondari entro limiti tollerabili.
La medicina di precisione e i farmaci a bersaglio molecolare sono in tal senso esemplari poiché adottano un approccio capace di allargare la finestra terapeutica e aumentare l’efficacia della terapia: se infatti rammentiamo quanto detto poco sopra, più l’azione è mirata alle sole cellule tumorali, meno rilevanti saranno gli effetti collaterali on-target. Più l’azione è specifica e limitata al meccanismo alla base dello specifico tumore, meno rilevanti saranno gli effetti collaterali off-target.
Un’altra variabile è introdotta dalle combinazioni di farmaci ideate per scatenare sulle cellule tumorali un effetto sinergico che però, in certi casi, può ridurre la finestra terapeutica di uno dei farmaci somministrati. In questo caso come negli altri, la valutazione è spesso condotta caso per caso, e diviene fondamentale prevedere quali pazienti abbiano le maggiori possibilità di rispondere alla terapia, così da massimizzare la risposta clinica ed evitare (o limitare) la tossicità per l’organismo.
Durata della terapia
Il bilancio efficacia/tossicità dipende anche dall’estensione temporale della terapia. Ci sono terapie molto dure ma molto efficaci alle quali il paziente può scegliere di sottoporsi per brevi periodi di tempo, e terapie meno aggressive e con effetti collaterali limitati che possono essere sopportate per periodi prolungati. Quale che sia il caso, è indiscutibile che la volontà dei pazienti, la loro capacità di sopportazione da un lato e la loro qualità di vita dall’altro siano fattori di valutazione della massima importanza non solo sul piano etico e morale, ma anche da un punto di vista pratico. Nel disegnare trials o ideare nuove terapie, il primo elemento di valutazione è proprio il bilancio efficacia/tossicità: una terapia non tollerabile dovrà essere interrotta o le dosi ridotte al punto da risultare inefficaci, perdendo così ogni ragionevole e realistica opportunità di utilizzo.
Farmaci palliativi
Alcuni degli effetti collaterali dei farmaci antitumorali possono ovviamente essere contrastati (limitati, ridotti) da farmaci palliativi specifici che concorreranno così alla tollerabilità della terapia. Ad esempio, i farmaci inibitori di PI3K causano praticamente sempre iperglicemia (on-target) che può però essere contrastata con discreti risultati da farmaci specifici che la abbassino; gli anticorpi monoclonali anti-EGFR causano spesso dermatiti e fastidiosi pruriti che possono essere leniti con creme e altri trattamenti specifici.
Risulta evidente come la gestione del paziente sia in questo senso importantissima, così che gli venga garantito con massima sollecitudine ogni supporto e aiuto possibile nel tollerare le terapie.
Conclusioni
Se nessuno può realisticamente sapere a quali traguardi potremo approdare in futuro grazie al contributo caparbio e incessante dei ricercatori, sappiamo però che allo stato attuale, nel momento presente, nessun farmaco antitumorale, nessuna terapia o strategia terapeutica antitumorale sono privi di effetti collaterali.
Sappiamo però anche che dalle chemioterapie di decenni fa, non specifiche e relativamente tossiche sull’organismo, abbiamo conquistato terapie sempre più raffinate ed efficaci paragonabili più all’intervento di un corpo d’élite che al bombardamento a tappeto. Per questo, un ringraziamento speciale va anche – e sempre – ai pazienti oncologici che quotidianamente danno lezioni di vita, biologia e umanità a medici e ricercatori: è anche grazie alla loro tenacia che la ricerca progredisce costantemente.
