KRAS mutato, un bersaglio (finora) inattaccabile

mercoledì, 07 Feb 2024

In medicina, la proteina KRAS gioca un ruolo fondamentale nella regolazione della proliferazione cellulare, ma nelle cellule tumorali le versioni mutate di KRAS portano a una crescita incontrollata e alla resistenza alle terapie. Questo fenomeno è particolarmente rilevante poiché quasi il 30% dei tumori presenta mutazioni di KRAS. Negli ultimi anni, gli sforzi della comunità scientifica hanno quindi portato allo sviluppo di farmaci mirati alle mutazioni di KRAS, con risultati promettenti. In questo contributo, si parlerà degli inibitori di KRAS G12C, attualmente oggetto di sperimentazioni cliniche, in vista di nuovi trattamenti per varie forme di tumore; le prospettive future, però, comprendono ulteriori ricerche mirate a inibire altre mutazioni di KRAS, aprendo la strada a terapie più efficaci in diverse forme tumorali.

Indice argomenti

Premessa

La proteina KRAS è un interruttore molecolare da cui dipende la regolazione della proliferazione cellulare. In cellule normali, questo interruttore è regolato con precisione così che gli stimoli di proliferazione che arrivano alla cellula non si traducano in una crescita incontrollata.

Nei tumori, accade però che le versioni mutate di KRAS blocchino l’interruttore in posizione “tutto aperto” perdendo la capacità di svolgere la propria funzione: in mancanza di una precisa regolazione della crescita, le cellule tumorali sono libere di replicarsi senza controllo e creare metastasi, e risultano particolarmente resistenti a terapie altrimenti efficaci.

Cosa sono le mutazioni KRAS?

Le mutazioni KRAS sono alterazioni nel gene KRAS che svolgono un ruolo fondamentale nello sviluppo di varie forme di carcinoma, ed è quindi particolarmente noto per le sue mutazioni. Queste mutazioni sono più frequenti in alcuni tipi di cancro come il tumore del pancreas, del colon e del polmone (e altre malattie oncologiche), e influenzano la funzione delle proteine KRAS, che sono coinvolte nella trasduzione di segnali cellulari [1]. Quando il gene KRAS muta, le proteine KRAS possono rimanere costantemente attivate, inviando segnali di crescita incontrollata alle cellule tumorali. Questo comporta una crescita tumorale incontrollata e una maggiore sopravvivenza delle cellule tumorali, spesso portando a tumori più aggressivi e difficili da trattare.

Più di uno studio scientifico ha attestato che le mutazioni di KRAS possono variare a seconda del tipo di cancro, ma spesso coinvolgono alcune parti specifiche del gene. Solitamente, le mutazioni maligne avvengono in una parte del gene detta codone 12 (G12), così come nel codone 13 (G13) e nel codone 61 (Q61). Ad esempio, nel tumore del polmone è molto comune una mutazione chiamata G12C (si verifica nel 20,4% dei casi), mentre nel tumore del pancreas è la mutazione G12D ad essere prevalente (nel 67,6% dei casi). È interessante notare come il fumo possa influenzare la probabilità di sviluppare queste mutazioni, che avvengono con maggiore incidenza proprio tra i fumatori. Tuttavia, non tutte le mutazioni di KRAS causano il cancro, e alcune possono essere più legate al fumo rispetto ad altre (ad esempio, la mutazione KRAS che coinvolge il G12C viene solitamente riscontrato in pazienti fortemente fumatori, mentre quella che coinvolge G12D viene identificato più frequentemente nei tumori di pazienti non fumatori) [1].

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Come vengono rilevate le mutazioni KRAS?

La rilevazione delle mutazioni KRAS è fondamentale per determinare il percorso di trattamento adeguato. Queste mutazioni sono spesso identificate attraverso esami genetici su un campione di tessuto ottenuto dai pazienti tramite un prelievo. Questi test possono rilevare una specifica anomalia mutazionale nel gene KRAS, fornendo informazioni cruciali sul grado e la gravità del carcinoma. Inoltre, l’analisi delle proteine KRAS può essere eseguita per valutare la loro attività, consentendo una diagnosi più precisa: questi test diagnostici aiutano il medico a personalizzare la terapia in base alle condizioni specifiche del paziente.

Terapie e trattamenti

Considerando che quasi il 30% dei tumori mostra forme mutate di KRAS, e considerando gli effetti di queste mutazioni, risulta evidente come mai, scienziati da tutto il mondo, abbiano a lungo provato a sviluppare un farmaco capace di inibire le forme mutate di KRAS. Tuttavia, per anni, gli esiti degli studi in tal senso sono stati inconcludenti, tanto che KRAS mutato cominciava a essere considerato inattaccabile.

Le mutazioni del gene KRAS rappresentano però un’importante sfida nella lotta contro il cancro: sebbene queste mutazioni, in particolare la variante G12C di KRAS, hanno dimostrato di essere particolarmente difficili da trattare, le strategie per colpire altre mutazioni comuni di KRAS, come G12C e G12D, sono state continuo oggetto di ricerca per molti anni [1].

Poi, il primo successo, che risale al 2013. Come già anticipato, le possibili mutazioni di KRAS sono molteplici. Una delle più diffuse, rilevabile nel 50% dei tumori al polmone con KRAS mutato, è quella conosciuta come “G12C”. Nel 2013, finalmente, con un primo e importantissimo passo, viene scoperta la prima molecola capace di inibire KRAS mutato, nello specifico, KRAS con mutazione G12C.

Gli inibitori di KRAS (G12C) hanno rappresentato un importante passo avanti nella lotta contro le mutazioni di KRAS. Tuttavia, la resistenza acquisita a questi inibitori è diventata un problema, facendo propendere i ricercatori per differenti approcci, in particolare quelli orientati su una terapia combinata, che prevede l’uso di più farmaci insieme. Sebbene ci siano preoccupazioni riguardo agli effetti collaterali delle terapie combinate che prevedono inibitori di KRAS, il risultato clinico indica che molti pazienti le tollerano bene. Di conseguenza, gli inibitori di KRAS (G12C) potrebbero rappresentare una promettente classe di farmaci da utilizzare in combinazione per ottenere una migliore efficacia nel trattamento del cancro [1].

Molte altre strategie sono o sono state al vaglio dei ricercatori [1]: tra queste, ci sono alcune cosiddette “strategie indirette” per colpire i KRAS. In sostanza, dato che il gene KRAS è stato a lungo considerato un bersaglio difficile per i farmaci, per via delle sue caratteristiche strutturali, gli scienziati hanno cercato vie indirette per affrontare il problema. Queste strategie hanno previsto, ad esempio, la riduzione dell’espressione di KRAS e l’interferenza con la sua localizzazione sulla membrana cellulare [1].

Nel primo caso, si mira a ridurre l’efficacia della proteina KRAS, utilizzando approcci basati sul DNA per distruggere gli mRNA che sono funzionali in alcune cellule tumorali. Questo tipo di approccio sembrano funzionare, ma ci sono ancora sfide da superare prima che possa essere utilizzato ampiamente e in modo concreto nei pazienti. Un farmaco chiamato AZD4785, ad esempio, ha mostrato risultati promettenti nel tumore polmonare in laboratorio, ma non altrettanta efficacia quando è stato testato su pazienti. Ciò significa che ci sono ancora ostacoli da superare per rendere questi trattamenti efficaci nella pratica clinica [1].

Nel secondo caso, invece, l’obiettivo è quello di prevenire che il KRAS si ancori alla membrana cellulare, condizione imprescindibile affinché il KRAS sia considerato attivo e funzionante. I ricercatori hanno provato numerosi approcci, a partire da quello che utilizza un’enzima chiamato farnesiltransferasi, il quale gioca un ruolo chiave nel trasferire una piccola molecola chiamata farnesile al KRAS, passo necessario affinché KRAS si attivi e si posizioni sulla membrana cellulare. A partire da questo enzima sono stati sviluppati alcuni farmaci chiamati inibitori della farnesiltransferasi (FTI) che sembravano promettenti (sono stati testati in studi clinici avanzati), ma infine hanno disatteso le aspettative nel trattamento dei tumori causati da mutazioni KRAS. Un processo simile è avvenuto anche con altri approcci, e più volte i ricercatori non hanno avuto successo in fase di sperimentazione avanzata. Le ultime ricerche volgono sull’enzima di conversione del RAS e la molecola isoprenil carbossil metiltransferasi, entrambi coinvolti nella modifica di KRAS, dopo la sua produzione, nell’operazione di ancoraggio alla membrana. Si tratta di strategie ancora in fase di ricerca preliminare, e sebbene i risultati finora sono stati sorprendenti, si attende uno stadio avanzato per trarre conclusioni pratiche [1].

Dal 2013 in poi, numerosi studi e ricerche hanno consentito di sviluppare forme più efficaci e più avanzate rispetto a quella prima molecola inibitrice di KRAS G12C. Nuovi farmaci, basati sui composti più promettenti, sono attualmente in fase di sperimentazione clinica, e i primi risultati nel trattamento del tumore al polmone sono notevoli, finalmente incoraggianti per i pazienti.

Inoltre, questi farmaci sono così specifici, così mirati alle sole cellule tumorali con KRAS G12C, che mentre la loro efficacia è massimizzata, la tossicità sull’organismo risulta invece ridotta.

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Conclusioni

Considerata l’importanza di inibire le mutazioni KRAS nella lotta ai tumori, e alla luce dei risultati ottenuti dal 2013 in poi, le prospettive appaiono entusiasmanti: sia per le sperimentazioni cliniche che testano l’inibizione di KRAS G12C in forme di tumore diverse dal tumore al polmone, sia nelle ricerche che mirano a sviluppare molecole capaci di inibire altre mutazioni di KRAS, diverse da G12C.

In particolare, cercare di colpire direttamente il KRAS risulta molto interessante perché le mutazioni KRAS sono assai comuni: se un tempo sembrava impossibile prendere di mira il KRAS a causa delle sue caratteristiche particolari, oggi, grazie agli sforzi di ricerca, si hanno informazioni molto più approfondite sulle mutazioni KRAS e farmaci mirati sono in fase di sviluppo. Anche se c’è ancora molta strada da fare, questi metodi promettono molto.

D’altro canto, ci sono numerose sfide e punti critici da risolvere: in primo luogo, la sicurezza di questi farmaci deve essere valutata in un numero maggiore di pazienti e deve tenere in considerazione anche altri aspetti oltre all’efficacia, a partire dalla qualità della vita della persona, la sua salute a tutto tondo e altri fattori legati al benessere psichico, oltre che fisico. Inoltre, non tutti i pazienti presentano la stessa risposta a questi farmaci, e questo particolare suggerisce che esista una resistenza naturale, che deve essere ancora studiata approfonditamente [1].

Fonti e bibliografia

  1. KRAS mutation: from undruggable to druggable in cancer [Lamei Huang, Zhixing Guo, Fang Wang & Liwu Fu] URL: https://www.nature.com/articles/s41392-021-00780-4#Sec13

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