Melanoma metastatico: caratteristiche e trattamento

Il melanoma metastatico è una forma avanzata di melanoma, un tipo di cancro della pelle che si manifesta quando il melanoma non viene diagnosticato o trattato precocemente. La diffusione dal punto in cui ha avuto origine (spesso un neo o un’altra lesione cutanea) ad altre parti del corpo è chiamata metastasi ed è un segno di una fase avanzata della malattia. Il melanoma metastatico è quindi una condizione grave e richiede un trattamento immediato: i pazienti affetti da questa forma di cancro necessitano di cure specializzate per gestire e, possibilmente, rallentare la progressione della malattia.

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Melanoma metastatico: cos’è?

Il melanoma metastatico rappresenta una fase avanzata del melanoma, ovvero un tumore particolarmente aggressivo che ha origine dalla mutazione maligna dei melanociti. I melanociti sono le cellule che producono melanina, e che sono quindi responsabili del colore della pelle, dell’iride degli occhi e dei capelli ^[1]. La crescita anomala delle cellule melanocitarie può determinare lo sviluppo di un tumore maligno, che inizialmente può nascere e crescere su cute apparentemente sana oppure può scaturire dall’alterazione di un neo già esistente ^[1].

Se il neo o la lesione cutanea anomala non vengono riconosciuti o non si possono identificare come formazione tumorale e non sono trattati in tempi stretti, il melanoma ha il potenziale per diffondersi ad altre parti del corpo: questo processo è noto come metastasi. La diffusione delle cellule cancerogene può coinvolgere vari organi: tra le zone del corpo più sensibili alle metastasi si annoverano i linfonodi, ma anche il fegato, i vasi sanguigni, i polmoni o il cervello.

Il meccanismo con qui avviene la metastatizzazione è piuttosto veloce e avviene anche a partire da piccole masse: recentemente è stato scoperto che alla base della progressione della malattia vi è una specifica molecola, determinata da una breve sequenza di RNA (tecnicamente, un microRNA), che ha attirato l’attenzione di molti ricercatori in quanto determinante per lo svolgimento di molte attività cellulari. La più recente scoperta in questo senso è merito di un gruppo di ricerca coordinato dalla dottoressa Daniela Taverna dell’Università di Torino, la quale spiega di aver «osservato che nelle cellule di melanoma avanzato uno di questi microRNA, chiamato miR-214, era presente in quantità superiori alla norma». Lo studio della ricercatrice italiana è stato pubblicato sulla rivista Cancer Research e ha dimostrato il collegamento tra la molecola di microRNA e la formazione delle metastasi, con particolare attenzione al modo in cui questa scoperta può contribuire alla formulazione di una nuova e importante strategia mirata alla riduzione della migrazione e dell’invasione metastatica nei tessuti dell’organismo ^[2]. Un passo importantissimo per i benefici della terapia e per la cura dei pazienti.

Melanoma metastatico: quali sono le sue caratteristiche?

Il melanoma metastatico è una condizione patologica in netto aumento sia in Italia sia nel resto del mondo: secondo recenti studi, solo nel 2020 sono stati diagnosticati 324.635 nuovi casi di melanoma e, di questi, circa il 4% comprende metastasi in parti distanti del corpo; in circa l’8,5% dei casi, invece, il melanoma metastatico si è diffuso solo ai linfonodi vicini (circostanza che che comporta una prognosi generalmente migliore) ^[9].

L’incidenza dei melanomi, però, varia notevolmente da paese a paese, perché influenzata da fattori come l’ambiente circostante, l’esposizione al sole, le abitudini di protezione solare, la predisposizione genetica (come ad esempio una pelle particolarmente chiara, con molti nei o lentiggini ^[6]), l’accesso alle cure mediche, l’età (quella considerata più a rischio è la fascia tra i 25 e i 50 anni) ^[1].

I fattori che sono invece connessi a una maggiore incidenza del melanoma metastatico sono riassumibili in ^[9]:

• uno spessore del tumore primario superiore a 4 millimetri;
• l’appartenenza al genere maschile;
• un tumore primario riconducibile al sottotipo specifico del melanoma nodulare (che appare come un bozzo a rilievo, a forma di cupola);
• un’ulcerazione del tumore primario.

In sintesi, il melanoma metastatico si caratterizza per le seguenti peculiarità:

1. stadio avanzato: il melanoma metastatico è generalmente classificato come stadio 3 o stadio 4, a seconda che le metastasi si presentino ai linfonodi regionali o in aree distanti dell’organismo ^[7];
2. prognosi: il melanoma metastatico è più pericoloso rispetto al melanoma in stadi iniziali. Sebbene ci siano stati molti progressi nelle cure negli ultimi anni (fino a poco tempo fa, l’aspettativa di vita era di soli 9 mesi, oggi in alcuni casi è possibile considerare il melanoma metastatico come una malattia cronica nel 20% dei casi ^[9]), la prognosi resta severa e il rischio di recidive alto;
3. vasta sintomatologia: i sintomi associabili a un melanoma metastatico dipendono dalla zona in cui si sviluppano le metastasi, per cui si potrebbe accusare tosse o difficoltà a respirare, dolore alle ossa o gonfiore del fegato, mal di testa o debolezza generalizzata, perdita di peso o convulsioni ^[10];
4. trattamento complesso: come illustrato nel paragrafo successivo, il trattamento del melanoma metastatico resta molto difficile.

Melanoma metastatico: diagnosi

La diagnosi di un melanoma metastatico avviene tramite biopsia ^[6]: un neo o una lesione cutanea sospetta vengono analizzate attentamente e il medico preleva un campione di tessuto che verrà analizzato in laboratorio. Se si sospetta la presenza di metastasi, la biopsia può essere ripetuta in altri tessuti interessati: una volta effettuata la localizzazione delle metastasi, effettuata la biopsia e ricevuti i risultati, si procederà con la determinazione dello stadio della malattia.

La diagnosi di un melanoma metastatico è solitamente stabilita anche attraverso anche esami del sangue che puntano alla ricerca di biomarker tumorali (ovvero sostanze misurabili presenti nel sangue che possono fornire informazioni aggiornate sullo stato di una neoplasia) ed esami di imaging degli organi potenzialmente coinvolti (ovvero quegli esami ampiamente conosciuti come radiografie, TAC, risonanza magnetica e così via).

A fini diagnostici, inoltre, è importante identificare la caratterizzazione molecolare, ovvero eseguire test di mutazione per mutazioni azionabili nei pazienti con cancro di stadio III o IV (resecabile o non resecabile) [Livello di Evidenza I, Grado A], ed è fortemente raccomandato per il cancro di stadio IIC ad alto rischio, resecato, ma non per gli stadi I o IIA-IIB. Il test di mutazione BRAF è essenziale [Livello di Evidenza I, Grado A]. Per i tumori che sono BRAF tipo selvaggio (WT) al locus V600, si consiglia di sequenziare per mutazioni BRAF minori (classe II e III) e di testare per mutazioni NRAS e c-kit [Livello di Evidenza II, Grado C].

dentificare queste mutazioni è fondamentale per le opzioni di trattamento future e l’idoneità ai trial clinici ^[11].

Sono invece considerati “segnali d’allarme” – utili in fase di prevenzione e per la diagnosi del melanoma primario – rispetto alla presenza di un melanoma le seguenti caratteristiche che interessano il neo, identificate dalle prime cinque lettere dell’alfabeto ^[6]:

• A come asimmetria nell’aspetto;
• B come bordi irregolari;
• C come colore, soggetto a mutamenti;
• D come diametro, preoccupante superiore a 6 millimetri;
• E come evoluzione, particolarmente allarmante nei soggetti d’età superiore ai 30 anni.

Melanoma metastatico: terapia e trattamenti

Il trattamento del melanoma metastatico è molto complesso e dipende da vari fattori, ma in generale influisce notevolmente lo stato di salute generale del paziente. Se l’intervento chirurgico è l’opzione di trattamento più comune per il melanoma allo stadio iniziale, per la neoplasia metastatica si ricorre solitamente all’immunoterapia, ovvero l’assunzione di farmaci immunoterapici specifici.

Al fine di migliorare i benefici dell’immunoterapia, da qualche tempo i medici oncologi hanno preso in considerazione la combinazione – anche in via sperimentale – di varie tipologie di farmaci: tra i più efficaci, in aggiunta a quelli immunoterapici, si sono imposti i farmaci a bersaglio molecolare, che agiscono sulle mutazioni del gene BRAF, tipiche del melanoma ^[9].

I primi esiti degli ultimi studi sulla combinazione di farmaci immuno e a bersaglio molecolare sono molto incoraggianti: sembra infatti che questa terapia abbia dato i migliori risultati in termini di sopravvivenza globale a 3 anni, che è più alta rispetto alle altre terapie effettuate singolarmente. Questi dati sembrerebbero incoraggiare le aspettative di vita dei pazienti con melanoma metastatico, inducendo a ritenere questa condizione patologica sempre più una malattia cronica e sempre meno uno stadio terminale ^[9].

Ultimamente, inoltre, è stato appurato che anche il microbiota, cioè la comunità complessa di microorganismi, principalmente batteri, che vivono nell’organismo, ha un ruolo importante nella stimolazione del sistema immunitario contro la propagazione del tumore. Uno studio su questo argomento è stato pubblicato sulla rivista Nature, e si basa proprio sull’osservazione di un melanoma metastatico: sembra che alcune proteine riconducibili al microbiota possano funzionare da “segnalatrici” delle cellule tumorali, come biomarcatori, rendendole più facilmente rintracciabili (e quindi aumentano l’efficacia dell’immunoterapia). Sembra ormai appurato (in seguito ad alcune ricerche all’interno della University of British Columbia) un legame tra la riduzione del microbiota e la compromissione della risposta immunoterapica ^[4].

Un gruppo di ricercatori dell’Istituto europeo di oncologia (IEO) di Milano ha inoltre messo in relazione la propagazione delle cellule metastatiche con la TINCR, una molecola appartenente alla famiglia dei cosiddetti long non-coding RNA (lncRNA): pare infatti che la TINCR potrebbe abbia un ruolo nel mantenere il tumore in uno stadio tale in cui le cellule tumorali proliferano ma non metastatizzano e che quindi alti livelli di TINCR nelle cellule del tumore riduce il rischio di formazione di metastasi ^[5].

In sintesi

Il melanoma metastatico è una fase avanzata del melanoma, un tumore maligno derivato dalla mutazione dei melanociti, cellule responsabili del colore della pelle, degli occhi e dei capelli: se non trattato tempestivamente, il melanoma può diffondersi ad altri organi, un processo noto come metastasi. Questo tipo di tumore colpisce in prevalenza donne, specie adulti nella fascia d’età tra i 25 e i 30 anni di vita.

La diagnosi di un melanoma metastatico si basa su una biopsia delle lesioni cutanee sospette, con ulteriori indagini per valutare lo stadio della malattia. Il trattamento comprende chirurgia, immunoterapia, chemioterapia o radioterapia e terapie mirate, in combinazione o singolarmente, a seconda del caso e in varie forme. Ci sono inoltre evidenze scientifiche per cui sia il microbiota sia molecole specifiche come la TINCR possono avere un ruolo nel potenziamento delle risposte immunitarie in funzione antitumorale: queste scoperte e la relativa sperimentazione offrono nuove prospettive per la comprensione e il trattamento del melanoma metastatico.

Fonti e bibliografia

1. IMI – Intergruppo Melanoma Italiano, Cos’è il melanoma URL: https://www.melanomaimi.it/il-melanoma-in-breve/13-cos-e-il-melanoma.html
2. AIRC, La piccola molecola che dà il via alle metastasi del melanoma URL: https://www.airc.it/traguardi-dei-ricercatori/la-piccola-molecola-che-da-il-via-alle-metastasi-del-melanoma
3. AIRC, L’immunoterapia aggiusta la mira URL: https://www.airc.it/news/immunoterapia-aggiusta-mira-2104
4. AIRC, Melanoma, una molecola di RNA influenza la capacità di dare metastasi URL: https://www.airc.it/traguardi-dei-ricercatori/melanoma-una-molecola-di-rna-influenza-la-capacita-di-dare-metastasi-2104
5. Manuale MSD – Versione per i pazienti, Melanoma URL: https://www.msdmanuals.com/it-it/casa/patologie-della-cute/cancro-della-pelle/melanoma?query=melanoma%20metastatico
6. AIRC, Melanoma cutaneo URL: https://www.airc.it/cancro/informazioni-tumori/guida-ai-tumori/melanoma-cutaneo
7. AIMAC – Associazione italiana malati di cancro, parenti e amici, La stadiazione del melanoma URL: https://www.aimac.it/libretti-tumore/melanoma-tumore-pelle/la-stadiazione-del-melanoma
8. Fondazione Veronesi, Melanoma: malattia cronica con immunoterapia e farmaci a bersaglio molecolare URL: https://www.fondazioneveronesi.it/magazine/articoli/oncologia/melanoma-malattia-cronica-con-immunoterapia-e-farmaci-a-bersaglio-molecolare
9. City of Hope Cancer Center, Metastatic melanoma URL: https://www.cancercenter.com/cancer-types/melanoma/types/metastatic-melanoma
10. WebMD, Metastatic Melanoma URL: https://www.webmd.com/melanoma-skin-cancer/metastatic-melanoma
11. Cutaneous melanoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up [Annals of Oncology, 2019] URL: https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(20)32563-1/fulltext