Metastasi: tutto quello che c’è da sapere

Le metastasi sono le manifestazioni più avanzate e pericolose del cancro. In termini medici, la metastasi si verifica quando le cellule tumorali si separano dal tumore originale, mutano e viaggiano attraverso il flusso sanguigno o linfatico per formare nuovi tumori in altri organi o tessuti del corpo. Un’analisi genetica su biopsia liquida, tuttavia, premette di identificare il profilo mutazionale del tumore primario e delle metastasi.

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Metastasi: cosa sono?

Le metastasi (dal greco “meta-“, che significa “oltre”, e “stasis”, che significa “stasi” o “fermata”) rappresentano l’apice della progressione tumorale e costituiscono una fase altamente pericolosa nella patologia neoplastica; per alcuni tumori, questa fase è definita lo Stadio IV ^[1].

Il termine “metastasi” – o malattia metastatica – descrive il processo mediante il quale le cellule neoplastiche si dissociano dal tumore primario per intraprendere un percorso migratorio attraverso il sistema circolatorio (sangue) o il sistema linfatico, allo scopo di insediarvisi e proliferare, dando origine a nuovi focolai neoplastici in siti anatomici distanti dal tumore primario. Tale fenomeno costituisce una delle caratteristiche distintive delle neoplasie maligne e rappresenta una delle principali cause di mortalità nei pazienti affetti da cancro (si ipotizza che le metastasi siano responsabili del 90% dei decessi per tumore, anche se le evidenze sono controverse ^[2]).

A differenza delle cellule normali, le cellule cancerose hanno la capacità di crescere e dividersi senza controllo. Questa proliferazione incontrollata porta alla formazione di un tumore. Alcune di queste cellule tumorali possono staccarsi e viaggiare in altre parti del corpo, causando la formazione di nuovi tumori.

Considerati tumori secondari ^[3], le metastasi prendono il nome dal tumore primario da cui hanno avuto origine. Ad esempio, le cellule tumorali che si spostano dal seno ai polmoni saranno definite “cancro al seno in stadio IV” e non “cancro ai polmoni” ^[1]. Va tuttavia precisato che non sempre è possibile, per i medici, stabilire da quale sede tumorale siano partite le metastasi: in questo caso si parla di cancro di origine primaria sconosciuta (CUP) ^[1].

In caso di diffusione di metastasi, che originano sempre da tumori maligni, la prognosi per il paziente è tendenzialmente sfavorevole ^[3].

Metastasi: dove e come si formano?

Le metastasi possono formarsi in quasi ogni parte del corpo, ma sono più comuni in organi come i polmoni e il fegato, in quanto molto irrorati di sangue e facilmente raggiungibili da cellule cancerose che migrano per via ematica ^[3]. La loro formazione dipende essenzialmente dal tipo di tumore primario; di seguito una tabella sintetica dei tumori primari e delle sedi più comuni di insorgenza delle metastasi ^[1].

Sebbene alcune neoplasie siano capaci di generare metastasi che possono diffondersi in diversi organi e tessuti, determinati tipi di cancro manifestano una predilezione specifica per determinate sedi metastatiche rispetto ad altre. Ad esempio, il carcinoma mammario presenta una tendenza a metastatizzare prevalentemente verso i polmoni, il fegato, le ossa e il cervello, mentre il carcinoma ovarico mostra una maggiore inclinazione a formare metastasi all’interno della cavità peritoneale.

Tale selettività nella sede di metastatizzazione è influenzata da una serie di variabili, tra cui la facilità con cui le cellule tumorali maligne possono raggiungere la destinazione desiderata e la presenza di fattori che agevolano l’adesione e l’insediamento di tali cellule in loco. Il riconoscimento di queste preferenze metastatiche è fondamentale per la comprensione della patogenesi del cancro e per lo sviluppo di strategie terapeutiche mirate volte a prevenire o trattare efficacemente la diffusione metastatica della malattia ^[3].

Formazione delle metastasi

Raramente, il processo metastatico avviene nell’organo in cui ha avuto origine il tumore primario; più comunemente le metastasi si formano in organi diversi attraverso un processo di migrazione delle cellule tumorali ^[3]:

• attraverso l’ingresso in un sistema vascolare sanguigno, consentendo loro di percorrere il flusso sanguineo, procedendo quindi lungo la via ematica;
• attraverso l’ingresso in un sistema vascolare linfatico, che agevola il loro spostamento tramite il trasporto linfatico, denominato via linfatica;
• mediante la capacità di infiltrarsi all’interno di cavità corporee, come ad esempio la cavità addominale, attraverso diffusione per contiguità.

Il processo di metastasi è complesso e implica che la cellula tumorale passi attraverso diverse fasi ^[4]:

1. invasione dei tessuti circostanti e distacco dal tumore primario maligno;
2. localizzazione in un organo o in un distretto distante dal sito del tumore primario;
3. divisione incontrollata all’interno dell’organo.

Metastasi: sintomi e diagnosi

La diagnosi di metastasi può essere complicata, poiché i sintomi possono variare in base alla localizzazione e alle dimensioni delle metastasi. Alcune metastasi possono non causare sintomi (asintomatiche) fino a quando non diventano abbastanza estese.

Sintomi

I segni e i sintomi più comuni possono essere riassunti di seguito ^[1]:

• dolore e aumento di rischio di fratture, quando il tumore si è diffuso alle ossa;
• mal di testa, convulsioni o vertigini (nonché disturbi del sonno e dell’umore), quando il cancro si è diffuso al cervello;
• mancanza di respiro e tosse, quando il cancro si è diffuso ai polmoni;
• ittero (caratterizzato da colorito giallo della pelle e della sclera dell’occhio) o gonfiore al ventre, quando il cancro si è diffuso al fegato;
• linfonodi duri e gonfi, quando le cellule tumorali sono localizzate nei linfonodi (è il caso, ad esempio, del melanoma) ^[5].

Diagnosi

Esistono diverse tecniche di imaging che possono aiutare a rilevare le metastasi. Queste includono la tomografia computerizzata (TC), l’imaging a risonanza magnetica (IRM), la tomografia a emissione di positroni (PET) e la scintigrafia ossea. In alcuni casi, può essere necessario un campione di tessuto (biopsia) per confermare la diagnosi. I marcatori tumorali nel sangue (sostanze prodotte dal corpo in risposta al cancro o dalle stesse cellule cancerose) possono essere utili nella diagnosi di alcune forme di cancro; va precisato, tuttavia, che i marcatori tumorali non sono specifici per il cancro e possono essere elevati anche in condizioni non cancerose.

Nel dettaglio ^[6]:

• l’ecografia, attraverso la quale si esamina l’addome e possono essere identificati eventuali tumori; può rilevare la presenza di liquido nell’addome e mostrare la differenza tra cisti piene di liquido e masse solide;
• la TAC (tomografia computerizzata) può rilevare anomalie nella testa, nel collo, nel torace, nell’addome e nella pelvi; può anche identificare tumori nei polmoni, nel fegato o nei linfonodi;
• la scintigrafia ossea viene eseguita con un reagente radioattivo che si attacca alle ossa danneggiate e viene visualizzato come un “punto caldo” sulla scansione. È molto utile per valutare l’intero corpo alla ricerca di tracce di danni ossei legati al cancro. Se il medico sospetta una frattura, può eseguire ulteriori radiografie per determinare l’entità del danno;
• la risonanza magnetica (RM) utilizza onde radio e magneti per scattare immagini all’interno del corpo. La risonanza magnetica può rilevare danni al midollo spinale o identificare metastasi cerebrali;
• la PET (tomografia a emissione di positroni) consente di identificare anomalie in qualsiasi parte del corpo; per il test di utilizza un colorante speciale contenente traccianti radioattivi che “illuminano” le aree problematiche.

I risultati dei test sopra elencati potrebbero non chiarire, con certezza, ogni dubbio diagnostico. Per tale ragione non è infrequente che gli specialisti dispongano una biopsia (prelevamento di un campione di tessuto e successiva analisi al microscopio in laboratorio).

Per quanto riguarda la valutazione dei marker tumorali attraverso esami del sangue, saranno innanzitutto analizzati gli enzimi secreti dal fegato che, in caso di valori elevati, potrebbero – ma non è la norma – indicare la presenza di metastasi [6]. Alcuni marker tumorali sono specifici (ad esempio elevati livelli di CEA, carninoembryonic antigen, potrebbero indicare l’avanzamento di un cancro al colon), altri sono meno specifici e non vengono misurati a fini diagnostici ^[6].

Biopsia liquida

L’analisi su materiale di origine tumorale, come cellule, proteine, DNA o RNA, può essere eseguita su un campione di fluido corporeo ottenuto mediante prelievo del sangue. Questa metodologia costituisce un approccio minimamente invasivo – contrariamente alla biopsia tissutale. La biopsia liquida, tuttavia, non consente una diagnosi certa; viene comunemente utilizzata nell’identificazione di marcatori prognostici o predittivi in quanto fornisce informazioni preziose sulla presenza di cellule tumorali circolanti o DNA tumorale circolante nel sangue del paziente.

Questa procedura diagnostica, pertanto, viene disposta per valutare il progresso della malattia, fare previsioni sul suo sviluppo e valutare la risposta ai trattamenti ^[7].

Metastasi: trattamento

Nella maggior parte dei casi, per il cancro metastatico non esiste cura. Il tasso di sopravvivenza a cinque anni del tumore metastatico dipende dal tipo di neoplasia del paziente. Per esempio, il tasso di sopravvivenza a cinque anni per il tumore polmonare metastatico è del 7%. Ciò significa che il 7% delle persone a cui è stato diagnosticato un tumore polmonare metastatico è ancora vivo cinque anni dopo ^[6].

L’obiettivo principale del trattamento delle metastasi è quello di controllare la crescita e la diffusione delle lesioni, alleviare i sintomi e migliorare la qualità della vita del paziente. Le opzioni di trattamento includono la chirurgia, la radioterapia, la chemioterapia, l’immunoterapia e la terapia ormonale, ma il protocollo terapeutico viene stabilito in base alla natura del tumore primario; questo perché le cellule tumorali che hanno migrato dal sito originale non sono cambiate ^[6].

• La chirurgia può essere utilizzata per rimuovere le metastasi, se possibile; tuttavia, in molti casi, il cancro si è diffuso troppo per poter essere rimosso completamente.
• La radioterapia utilizza radiazioni ad alta energia per uccidere le cellule cancerose; può essere utilizzata per trattare le metastasi in specifiche zone del corpo.
• La chemioterapia utilizza farmaci per uccidere le cellule cancerose; può essere utilizzata per trattare le metastasi in tutto il corpo.
• L’immunoterapia stimola la risposta del sistema immunitario a combattere il cancro; alcuni tipi di immunoterapia possono essere utilizzati per trattare specifici tipi di metastasi.
• La terapia ormonale può essere utilizzata per trattare le metastasi da alcuni tipi di cancro, come il cancro alla prostata e al seno.
• La target therapy (terapia a bersaglio molecolare), spesso unita all’immunoterapia, si dimostra efficace sul melanoma metastatico – in particolar modo se caratterizzato da una mutazione del gene BRAF [8] e sul tumore al polmone come terapia adiuvante ^[9].

Prevenzione

Il dubbio di molti pazienti oncologici è se si possa, in qualche modo, prevenire la formazione di metastasi.
Quando il tumore viene rilevato in uno stadio precoce, è possibile che vengano raccomandati trattamenti sistemici in aggiunta alla chirurgia. Questi trattamenti, spesso chiamati trattamenti adiuvanti o neoadiuvanti, hanno l’obiettivo di ridurre la probabilità di sviluppare metastasi. Tra le opzioni disponibili ci sono la chemioterapia, i trattamenti ormonali e l’immunoterapia.

Attualmente, la ricerca scientifica è attiva in queste aree e gli esperti stanno lavorando per scoprire modi efficaci per rallentare, arrestare o prevenire recidive o la diffusione delle cellule tumorali (es: terapia a bersaglio molecolare) ^[6].

Conclusioni

Le metastasi rappresentano un’importante e pericolosa manifestazione del cancro, che si verificano quando le cellule tumorali si separano dal tumore originario e attraversano il flusso sanguigno o linfatico per stabilirsi e proliferare in nuovi siti nel corpo.

Le metastasi possono svilupparsi in diversi organi, ma sono più comuni in quelli altamente vascolarizzati, come i polmoni e il fegato, a seconda del tipo di tumore primario. La scelta della sede metastatica è influenzata da numerosi fattori, tra cui la facilità con cui le cellule tumorali possono aderire e diffondersi in nuove aree del corpo.

La diagnosi delle metastasi può essere pertanto complessa poiché i sintomi variano notevolmente a seconda della tipologia, della sede e delle dimensioni delle metastasi. In alcuni casi, i pazienti possono essere asintomatici fino a quando le metastasi non si sono ulteriormente sviluppate.

Nella maggior parte dei casi, la guarigione completa è improbabile. L’obiettivo principale del trattamento, in oncologia, è controllare la diffusione del cancro, alleviare i sintomi e migliorare la salute e la qualità della vita del paziente. Le opzioni terapeutiche includono la chirurgia, la radioterapia, la chemioterapia, l’immunoterapia e la terapia ormonale. La scelta del trattamento dipende dalla natura del tumore primario. La ricerca scientifica è attiva nella scoperta di terapie sistemico-adiuvanti o neoadiuvanti, come la chemioterapia, la terapia ormonale e l’immunoterapia, per prevenire o trattare efficacemente le metastasi quando il tumore viene rilevato in uno stadio precoce.

Fonti e bibliografia

1. Metastatic cancer [National Cancer Institute, 2021] URL: https://www.cancer.gov/types/metastatic-cancer
2. Are 90% of deaths from cancer caused by metastases? [Cancer Medicine, 2019] URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6745820/
3. Metastasi [AIRC, 2022] URL: https://www.airc.it/cancro/informazioni-tumori/ricerca-di-base/metastasi
4. Invasione tumorale e metastasi [Università di Napoli]URL: https://www.docenti.unina.it/webdocenti-be/allegati/materiale-didattico/34197414
5. Come viene diagnosticato il melanoma metastatico [Fondazione Veronesi Magazine] URL: https://www.fondazioneveronesi.it/magazine/articoli/lesperto-risponde/come-viene-diagnosticato-il-melanoma-metastatico
6. Metastasis – Metastatic cancer [Cleveland Clinic] URL: https://my.clevelandclinic.org/health/diseases/22213-metastasis-metastatic-cancer
7. Biopsia liquida [AIOM, 2017] URL: http://media.aiom.it/userfiles/files/doc/op-paz-fond/2018/Biopsia-liquida.pdf
8. Melanoma: cronicizzarlo con immunoterapia e farmaci a bersaglio molecolare [Fondazione Veronesi] URL: https://www.fondazioneveronesi.it/magazine/articoli/oncologia/melanoma-malattia-cronica-con-immunoterapia-e-farmaci-a-bersaglio-molecolare
9. Tumore del polmone: curarlo con immunoterapia e terapie a bersaglio molecolare [Fondazione Veronesi] URL: https://www.fondazioneveronesi.it/magazine/articoli/oncologia/tumore-del-polmone-curarlo-con-limmunoterapia-e-i-farmaci-a-bersaglio-molecolare