Chemioterapia: cos’è e come agisce sui tumori

La chemioterapia è una forma di trattamento farmacologico ampiamente utilizzata per combattere vari tipi di tumore; rappresenta un pilastro fondamentale nella gestione di pazienti oncologici – nonché insostituibile per la terapia di un numero sempre crescente di neoplasie – e contribuisce a migliorarne significativamente le prospettive di sopravvivenza.

Indice argomenti

Chemioterapia: cos’è e quali sono i suoi meccanismi d’azione

Per chemioterapia, secondo l’etimologia del termine (chemical, “chimico” e dal greco θεραπεία, “terapia”), si intende qualsiasi protocollo terapeutico che preveda la somministrazione di sostanze chimiche al fine di contrastare la manifestazione biologica di una patologia. Nell’uso corrente, è una terapia farmacologica che utilizza principi attivi citotossici o antiblastici ^[1.1] per danneggiare e distruggere le cellule cancerose nel corpo. Questi farmaci possono agire secondo diversi meccanismi, tra cui:

• interferendo con la divisione cellulare (una cellula tumorale prolifera incontrollata anche in assenza di stimoli ^[2.1]);
• danneggiando il DNA delle cellule cancerose ^[3.1].

La chemioterapia è un cosiddetto trattamento sistemico, che ha pertanto un impatto su tutti gli organi e i distretti del corpo (non è applicata direttamente sul tumore, ma il farmaco circola nel corpo tramite il sangue ed è per questo motivo che può aggredirne le cellule ovunque siano localizzate nell’organismo ^{[4.1] [5.1]}).

Il trattamento può essere somministrato al paziente con diverse modalità ^[5.2]:

• infusione endovenosa (iniezioni, flebo o pompe per infusione continua);
• iniezione intramuscolare;
• iniezione sottocutanea;
• compresse o capsule ad assunzione orale.

Nonostante i possibili effetti avversi (comunque minori rispetto al passato ^[6.1]), l’adozione e l’evoluzione della chemioterapia consente una prognosi più favorevole per i pazienti oncologici, i quali vedono aumentare significativamente le possibilità di una guarigione completa in caso di tumori che reagiscono positivamente alle cure chemioterapiche ^[6.2].

Chemioterapia: strategie terapeutiche e indicazioni

La chemioterapia può essere disposta dall’oncologo in diverse fasi del trattamento del tumore:

• Prima dell’intervento chirurgico per ridurre la dimensione del tumore (chemioterapia primaria o neoadiuvante ^[7.1]);
• dopo l’intervento chirurgico per eliminare eventuali cellule cancerose residue (chemioterapia adiuvante o precauzionale) e a scopo di prevenzione delle recidive ^[8.1];
• come trattamento principale (chemioterapia esclusiva) ^[9.1];
• come terapia palliativa (chemioterapia palliativa), per rallentare la crescita della massa tumorale ^[9.2].

In alcuni casi, la chemioterapia può essere combinata con altre forme di terapia ^[4.2]:

• immunoterapia, che stimola una risposta immunitaria del corpo per aggredire il tumore ^[4.3];
• terapia ormonale, che mira a controllare l’attività del sistema endocrino, deputato alla secrezione degli ormoni, colpendo indirettamente i tumori ormono-dipendenti ^[4.4];
• terapia genica, che consiste nella manipolazione dei geni, mutati, che hanno provocato l’insorgenza del tumore ^[4.5];
• terapia (mirata) a bersaglio molecolare, che consiste nella somministrazione di farmaci che, come target, hanno recettori specifici delle cellule tumorali ^[10.1];
• altri farmaci, usati, ad esempio, nella chemioterapia combinata ^[4.6].

Inoltre, la radioterapia – ovvero l’uso di radiazioni per uccidere cellule a rapida mitosi (divisione cellulare) – può risultare maggiormente efficace se in combinazione con farmaci chemioterapici ^[11.1].

Valutazione dell’efficacia della chemioterapia

I pazienti possono essere sottoposti a chemioterapia in concomitanza con altre modalità terapeutiche come la chirurgia e la radioterapia; questa combinazione di trattamenti pone ai ricercatori delle difficoltà nel distinguere gli effetti specifici di ciascun intervento. Di conseguenza è difficile isolare le percentuali di successo direttamente attribuibili alla sola chemioterapia.

Valutare l’efficacia obiettiva di un trattamento antitumorale è complesso. Il parametro tradizionalmente più usato – e più facile da dedurre – è la durata della sopravvivenza del paziente ^[12.1]. Questa misurazione, tuttavia, non risulta di immediata utilità nella ricerca e nella pratica clinica quotidiana, perché possono essere necessari anni perché sia computata.

I criteri adottati

Per tale ragione, nel tempo, la ricerca scientifica ha tentato di postulare diversi criteri per certificare la maggiore o minore efficacia di un protocollo terapeutico. Una metodologia in uso, che nasce dalla sinergia dell’EORTC (European Organization for Research and Treatment of Cancer), dell’NCI (National Cancer Institute statunitense) e nel CCTG (Canadian Cancer Trial Group) è il RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) ^[13.1].

Con l’avanzare del progresso tecnologico e con l’utilizzo di protocolli terapeutici della terapia a bersaglio molecolare, nel 2009 è stata formulata una nuova metodologia, il RECIST 1.1 ^[13.2]. Nel 2017 sono state pubblicate, sulla rivista The Lancet, le linee guida da utilizzare per valutare i criteri di risposta alle terapie antitumorali a base di farmaci immunoterapici, l’iRECIST ^[14.1].

Le linee guida sopra menzionate sono finalizzate ad avere un metodo oggettivo di valutazione della risposta della lesione alla terapia:

• CR (Complete Response), remissione del 100%;
• PR (Partial Response), remissione del carico tumorale del 50%;
• SD (Stable Disease), un aumento inferiore al 25% o una diminuzione inferiore al 50% della lesione; il paziente viene dichiarato stabile dopo diversi controlli;
• PD (Progressive Disease), un aumento di almeno il 25% del carico tumorale rispetto all’ultimo controllo eseguito.

Tipi di tumore per i quali è indicata la chemioterapia

Di seguito, saranno elencati i tipi di tumore che – trattati con chemioterapia – presentano una migliore risposta alle terapie secondo l’American Cancer Society’s 2016-2017 report ^[15]:

Tumore al seno

la chemioterapia può essere somministrata a seguito della mastectomia (rimozione del seno) o della chirurgia conservativa del seno (viene rimosso il tumore e parte dei tessuti circostanti) ^[16.1];

Tumore del colon-retto (colorettale)

tipo di tumore per il quale nella maggior parte dei casi è necessario un intervento chirurgico di rimozione del colon, del retto, o del retto e parte del colon ( solo l’1% viene trattato con chemioterapia esclusiva) ^[16.2];

Linfoma Non-Hodgkin (LNH)

un tumore del sistema linfatico che origina nei linfociti; la chemioterapia, in via esclusiva, viene disposta nel 58% dei casi, mentre nell’11% dei casi è in abbinamento con la radioterapia ^[16.3];

Cancro ai polmoni

le neoplasie del polmone si dividono in tumori non a piccole cellule (carcinoma e adenocarcinoma) e tumori a piccole cellule (microcitoma, causato nella maggior parte dei casi dal fumo di sigaretta o da inalazione di radon, asbesto o altre sostanze cancerogene ^[17.1]), e sono trattate, nei primi stadi di avanzamento della lesione, con l’asportazione chirurgica della massa tumorale in abbinamento a chemioterapia e/o radioterapia. In fasi più avanzate, ovvero negli stadi 3 e 4, può essere disposta chemioterapia esclusiva o in abbinamento alla radioterapia ^[16.4].

Cancro ai testicoli

è la forma di tumore che, se diagnosticata e trattata tempestivamente – ovvero negli stadi 1 e 2 – garantisce la più alta percentuale di sopravvivenza al paziente (99%) ^[16.5];

Tumore della vescica

la neoplasia richiede una rimozione chirurgica in abbinamento a chemioterapia (nel 52% dei casi) e/o radioterapia. Raramente (3%) si adotta una terapia farmacologica senza intervento di asportazione della massa tumorale ^[16.6];

Cancro all’utero

la chemioterapia o la radioterapia vengono usate in modo esclusivo solo nell’1% dei casi se la diagnosi viene emessa precocemente (entro i primi due stadi della malattia) e nel 12% dei casi negli stadi 3 e 4 (avanzati e/o con presenza di metastasi) ^[16.7]. Il tasso di sopravvivenza, in caso di tumore localizzato, è del 95% ^[16.8].

È importante evidenziare come le percentuali di successo di una terapia o il tasso di sopravvivenza dipendono anche da fattori individuali quali lo stadio o il grado del tumore nel momento in cui viene diagnosticato, l’età del paziente, il suo stato di salute generale e la risposta soggettiva ai farmaci.

Chemioterapia: effetti collaterali

Nonostante i suoi benefici, la chemioterapia (che è sistemica, ovvero è distribuita a tutti i distretti dell’organismo) può causare effetti collaterali significativi, poiché i farmaci antitumorali hanno impatto anche sulle cellule sane del corpo. Ciò può portare a effetti collaterali quali, tra i più comuni, la caduta dei capelli, la nausea, la perdita di appetito, la fatica e la compromissione del sistema immunitario, che aumenta il rischio di infezioni.

Gli effetti collaterali

Di seguito il dettaglio dei possibili effetti collaterali ^[18]:

• Sensazione di stanchezza (stanchezza cronica): causata, presumibilmente, dalla reazione ai farmaci e/o da sintomi comuni caratterizzanti il decorso della malattia o dall’impossibilità di favorirsi riposo notturno ^[18.1];
• Perdita dei capelli: il fenomeno, che può riguardare anche i follicoli piliferi di tutti i peli del corpo, dipende dal tipo di farmaco, dal dosaggio e dalla reazione individuale. La caduta dei capelli è reversibile una volta terminato il ciclo chemioterapico ^[18.2];
• Alterazioni di cute e unghie: maggiore fotosensibilità o secchezza della pelle, nonché cambiamento del colore e possibili eruzioni cutanee [18.3]; le unghie possono vedere alterato il normale ritmo di crescita, risultare più fragili e segnate da linee bianche ^[18.4];
• Perdita di appetito: percepita come una perenne sensazione di sazietà, può essere la risultante degli effetti della chemioterapia o della malattia, o la conseguenza di altre reazioni avverse quali nausea, vomito, depressione, dolore o alterazioni dei sensi (gusto e olfatto) ^[18.5]; questa condizione può portare ad un’eccessiva perdita di peso (malnutrizione per difetto) ^[18.6];
• Aumento di peso (malnutrizione per eccesso) ^[18.7]: similarmente alla perdita di peso, gli effetti collaterali della chemioterapia possono portare ad alterazioni dell’alimentazione che causano aumento di peso nel paziente;
• Diarrea o stitichezza ^[18.8];
• Formicolio (parestesia): l’impatto che alcuni farmaci chemioterapici hanno sui nervi periferici, in particolare alle estremità del corpo, porta ad una sensazione di formicolio che regredisce spontaneamente una volta completato il ciclo ^[18.9];
• Ansia, vertigini, difficoltà ad assicurarsi un sonno di qualità: queste manifestazioni insorgono a seguito dell’interazione dei farmaci chemioterapici con il sistema nervoso ^[18.10];
• Riduzione delle cellule staminali nel midollo osseo: la conseguenza è una minore produzione di globuli bianchi, rossi e piastrine ^[18.11]; la scarsa produzione di globuli rossi favorisce l’insorgenza di anemia. È suggerito sottoporsi a frequenti esami del sangue anche al termine della terapia;
• Riduzione della forza di contrazione cardiaca (si consigliano controlli periodici durante il ciclo chemioterapico e anche al termine) ^[18.12];
• Alterazione dell’udito ^[18.13];
• Alterazione della funzione renale ^[18.14];
• Infiammazione della mucosa orale (mucosite), con la formazione di ulcere nella bocca o nell’esofago ^[18.18];
• Raramente, può verificarsi stravaso (infiltrazione della chemioterapia nei tessuti sottostanti o circostanti l’area di somministrazione del farmaco) ^[18.15];
• insorgenza di tumori secondari o leucemia ^[18.16].

Non sono, infine, escluse reazioni allergiche al farmaco chemioterapico prescritto dallo specialista in oncologia ^[18.17].

La chemioterapia può causare sterilità?

La chemioterapia ha apportato notevoli miglioramenti nel tasso di sopravvivenza dei pazienti affetti da tumori. Tuttavia, l’eventuale comparsa di sterilità o infertilità secondaria al trattamento è un tema di interesse crescente ^[19.1]. Agli uomini che, in prossimità di un ciclo chemioterapico, vogliono mantenere la possibilità di procreare è generalmente proposta la crioconservazione del liquido seminale o degli spermatozoi. Per le donne le possibilità sono molteplici, dalla crioconservazione degli ovociti alla trasposizione ovarica (da effettuarsi prima della radioterapia) ^[19.2].

Sviluppi recenti: è possibile evitare la chemioterapia?

La ricerca nel campo della chemioterapia ha portato a importanti sviluppi negli ultimi anni. I progressi nella comprensione della biologia del cancro hanno permesso di identificare bersagli molecolari specifici all’interno delle cellule tumorali, aprendo la strada a nuovi farmaci ad azione antitumorale (o antineoplastica) che possono ridurre gli effetti collaterali associati alla chemioterapia convenzionale. Inoltre, la combinazione di diverse classi di chemioterapici e l’utilizzo di schemi di dosaggio personalizzati hanno dimostrato un miglioramento significativo nella risposta al trattamento, nella riduzione del numero di cicli di terapie necessari e nelle prospettive di sopravvivenza dei pazienti.

Negli ultimi anni, sono state sviluppate diverse tecnologie che mirano a ridurre – talvolta sostituire – il ricorso alla chemioterapia tradizionale e a limitarne gli effetti collaterali. Questi progressi puntano a migliorare l’efficacia del trattamento, ridurre i danni alle cellule sane e migliorare la qualità di vita dei pazienti.

Nuove tecnologie terapeutiche

Di seguito sono riportate alcune delle più recenti e promettenti tecnologie che consentono, oggi o in un prossimo futuro, un minore utilizzo della chemioterapia:

Nanotecnologia

Le nanotecnologie possono consentire la somministrazione precisa e mirata di terapie direttamente alle cellule cancerose e alle neoplasie ^[20.1]. Utilizzando strumenti avanzati, i medici potranno somministrare in modo sicuro ed efficiente la chemioterapia, la radioterapia e terapie immuno-geniche precisamente nella lesione tumorale. Inoltre, le nanotecnologie facilitano la resezione chirurgica guidata dei tumori, aumentando ulteriormente i risultati del trattamento;

Terapia genica

Implica la sostituzione di un gene difettoso con una copia funzionale e sana dello stesso gene e rappresenta un approccio potenzialmente vantaggioso per il trattamento del cancro, specialmente quando confrontata con la chemioterapia, la quale spesso manca di selettività e può causare tossicità non specifica ^[21.1];

Immunoterapia

Usata in ambito oncologico da circa 10 anni ^[22.1]; combatte il tumore stimolando il sistema immunitario dall’esterno – le cellule tumorali mutate ingannano il sistema immunitario per non farsi aggredire – l’immunoterapia blocca questo mascheramento inducendo il sistema immunitario a combattere il tumore. Essa si è dimostrata rivoluzionaria nel trattamento di molti tumori precedentemente considerati incurabili, ma presenta lo svantaggio di non essere efficace in egual misura su tutti i pazienti ^[23.1]. Attualmente, il progresso in campo medico ha portato allo sviluppo di farmaci come le citochine immunostimolatorie o la terapia con cellule CAR-T, che si sono dimostrati efficaci contro i tumori del sangue e promettenti contro i tumori solidi ^[22.2], nonché vaccini a mRNA personalizzati, progettati per aiutare le cellule immunitarie a riconoscere specifici neoantigeni sulle cellule tumorali (un recente studio pubblicato su Nature ne ha dimostrato l’efficacia sul cancro del pancreas) ^[27.1].

Le tecnologie sopra elencate, per alcuni tumori specifici, possono sostituire la chemioterapia tradizionale e, in generale, offrono opzioni aggiuntive per il trattamento dei tumori; in molti casi, vengono adottate in combinazione con la chemioterapia convenzionale per massimizzare l’efficacia del trattamento e ridurre gli effetti collaterali. La ricerca in corso e gli sviluppi futuri potrebbero portare a ulteriori progressi nel campo, offrendo nuove opzioni terapeutiche per i pazienti affetti da cancro.

Terapia a bersaglio molecolare

Menzione particolare è meritata dalla terapia a bersaglio molecolare (target therapy), un tipo di trattamento personalizzato non sistemico finalizzato a colpire una caratteristica molecolare della cellula tumorale ^[24] come un enzima, un recettore, un fattore di crescita.

I farmaci a bersaglio molecolare nascono dalla comprensione sempre più profonda dei meccanismi biologici che favoriscono la crescita e la sopravvivenza delle cellule cancerose, tra cui ^[24]:

• Interferiscono con i meccanismi di proliferazione e crescita delle cellule tumorali;
• Ostacolano l’angiogenesi (creazione di nuovi vasi sanguigni), ovvero impediscono il nutrimento delle cellule tumorali;
• Promuovono l’apoptosi (morte programmata delle cellule tumorali);
• Stimolano il sistema immunitario a riconoscere ed aggredire le cellule tumorali.

Inoltre, possono rilasciare, selettivamente, sostanze tossiche che attaccano direttamente le cellule cancerose ^[25.1].

I farmaci utilizzati nella target therapy

I farmaci che si usano nella terapia a bersaglio molecolare sono definiti “biologici” perché, pur essendo sintetizzati in laboratorio, simulano il funzionamento di sostanze normalmente presenti nell’organismo umano e sono divisi nelle seguenti classi ^[25.2]:

• Farmaci inibitori delle tirosin-chinasi (TKI): diventati una scelta comune nel trattamento di alcuni tipi di tumore (solidi ed ematici) ^[23.1], questi farmaci sono progettati per agire selettivamente contro molecole specifiche coinvolte nella crescita delle cellule tumorali, favorendone l’apoptosi (morte cellulare) ^[23.2] e riducendo così i danni alle cellule sane.
• Anticorpi monoclonali, ovvero molecole che riconoscono un target (bersaglio) specifico su una cellula tumorale ^[25.3];
• CSF (Colony Stimulating Factors), ovvero sostanze che stimolano il midollo alla produzione di cellule ematiche ^[25.4];
• Farmaci che agiscono similarmente ai vaccini, producendo una risposta immunitaria del corpo rivolta contro le cellule tumorali ^[25.5];
• Interleuchine e interferone ^[25.6], queste ultime sono proteine prodotte dal corpo in risposta a stimoli quali le infezioni e possono inibire la crescita cellulare ^[26.1].

Un vantaggio chiave della terapia a bersaglio molecolare è la sua specificità verso le cellule tumorali, riducendo così i danni alle cellule sane circostanti. Poiché mira a bersagli molecolari specifici, la terapia a bersaglio molecolare può essere altamente efficace in pazienti con alterazioni molecolari specifiche presenti nel tumore da cui sono affetti. Pertanto, la diagnosi molecolare accurata del tumore è essenziale per identificare i pazienti che possono beneficiare maggiormente di questo tipo di terapia.

Similarmente alla chemioterapia, anche la terapia a bersaglio molecolare può comportare reazioni avverse (come nausea, diarrea, affaticamento e disturbi della cute ^[25.7]), le quali, comunque, tendono a impattare in misura minore sulla qualità di vita del paziente rispetto alla chemioterapia convenzionale.

In sintesi

La chemioterapia è una terapia farmacologica sistemica che utilizza sostanze chimiche per attaccare le cellule cancerose nel corpo. I farmaci chemioterapici agiscono interferendo con la divisione cellulare e danneggiando il DNA delle cellule tumorali.

La chemioterapia può essere somministrata prima o dopo l’intervento chirurgico, come trattamento principale o come terapia palliativa. Spesso, viene utilizzata in combinazione con altre terapie come l’immunoterapia, la terapia ormonale, la terapia genica e la terapia a bersaglio molecolare, per aumentare l’efficacia del trattamento.

Nonostante i benefici, la chemioterapia può causare effetti collaterali significativi, come la caduta dei capelli, nausea, stanchezza e compromissione del sistema immunitario. Negli ultimi anni, sono stati fatti notevoli progressi nella ricerca e sviluppo di nuove tecnologie, come la nanotecnologia, la terapia genica e l’immunoterapia, che mirano a ridurre gli effetti collaterali e migliorare l’efficacia del trattamento.

La terapia a bersaglio molecolare è una forma di trattamento personalizzato che mira a specifiche caratteristiche molecolari delle cellule tumorali. I farmaci a bersaglio molecolare hanno dimostrato di essere altamente efficaci nel trattamento di pazienti che presentano specifiche alterazioni molecolari presenti nel tumore. Tuttavia, è essenziale una diagnosi molecolare accurata del tumore per identificare i pazienti che possono trarre maggior beneficio da questo tipo di terapia.

In conclusione, la chemioterapia continua a essere uno dei principali strumenti finalizzati alla cura d el cancro, ma nuove tecnologie e approcci terapeutici stanno emergendo per migliorare i risultati del trattamento e ridurre gli effetti collaterali. La ricerca continua nella direzione di terapie più mirate e personalizzate per migliorare la prognosi e la qualità di vita dei pazienti oncologici.

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