Targeted therapy: cos’è e come funziona

Ciò che definisce le terapie a bersaglio molecolare, note anche come terapie biologiche o terapie mirate, è la loro specificità d’azione; queste terapie sono progettate per agire in modo selettivo solo sul bersaglio molecolare desiderato, che può essere un recettore, un fattore di crescita o un enzima.

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Targeted Therapy: cos’è?

La terapia a bersaglio molecolare, comunemente conosciuta come terapia mirata o targeted therapy, è una componente fondamentale della terapia oncologica contemporanea, che si differenzia dalla tradizionale chemioterapia; nell’attuale contesto medico, la medicina di precisione e la personalizzazione delle terapie hanno assunto un ruolo centrale nella gestione dei pazienti oncologici. Il cuore pulsante di tali approcci innovativi risiede nel concetto di bersaglio molecolare.

La limitazione principale della chemioterapia è la sua mancanza di specificità, che si traduce nell’attacco indiscriminato di tutte le cellule in rapida proliferazione, inclusi sia i tessuti neoplastici (effetto desiderato) sia quelli normali (effetto indesiderato); la terapia a bersaglio molecolare, al contrario, è progettata per essere mirata o altamente specifica. Questo significa che il suo meccanismo d’azione è focalizzato esclusivamente su un “bersaglio” molecolare presente solo o prevalentemente nelle cellule tumorali, a differenza delle cellule normali.

Il bersaglio molecolare è spesso costituito da recettori presenti sulla superficie cellulare o all’interno della cellula tumorale. Questi recettori rappresentano componenti vitali per il processo di crescita cellulare e vengono inibiti dal farmaco, impedendo loro di svolgere il proprio ruolo. In alcuni casi, il farmaco mira non al recettore stesso, ma alla molecola che si lega a esso per attivarlo.

I farmaci che operano tramite il legame con specifici recettori possono essere raggruppati in due categorie principali ^[1]:

• anticorpi che si legano alla parte esterna del recettore (disponibili per somministrazione endovenosa o, più recentemente, per iniezione sottocutanea);
• molecole che penetrano all’interno delle cellule e agiscono sulla parte interna del recettore (disponibili sotto forma di compresse o capsule).

La maggiore specificità d’azione di questi farmaci nei confronti delle cellule tumorali contribuisce significativamente a limitare gli effetti collaterali rispetto alla chemioterapia tradizionale, migliorando notevolmente la qualità di vita dei pazienti affetti da neoplasie.

Targeted Therapy: funzionamento

La terapia a bersaglio molecolare rappresenta una rivoluzionaria strategia terapeutica onco-specifica, che si distingue per la sua focalizzazione su determinate caratteristiche molecolari distintive delle cellule neoplastiche. Essa si propone di interagire con specifici bersagli presenti sulla cellula tumorale, quali ^[2]:

• enzimi;
• recettori cellulari;
• fattori di crescita.

Il fulcro di questa terapia deriva da una profonda comprensione dei meccanismi biologici sottostanti la proliferazione e la sopravvivenza delle cellule neoplastiche. La terapia a bersaglio molecolare si caratterizza per la sua capacità di ^[2]:

• modulare i meccanismi di proliferazione e crescita delle cellule neoplastiche;
• inibire l’angiogenesi, processo attraverso il quale vengono formati nuovi vasi sanguigni essenziali per il nutrimento e la crescita del tumore;
• indurre l’apoptosi, un processo di morte cellulare programmata;
• potenziare le capacità del sistema immunitario nell’identificare e attaccare le cellule tumorali.
  Inoltre, veicolare, in maniera selettiva, agenti citotossici che mirano specificamente alle cellule neoplastiche ^[3].

Gli agenti impiegati nella terapia a bersaglio molecolare sono classificati come “biologici”, in quanto, sebbene siano sintetizzati attraverso avanzate tecniche di biotecnologia, mimano il funzionamento di molecole endogene. Essi possono essere suddivisi in diverse categorie ^[3]:

• Inibitori delle tirosin-chinasi (TKI): questi agenti, adottati frequentemente nel trattamento di neoplasie sia solide che ematologiche, sono progettati per interagire con specifiche molecole coinvolte nella crescita tumorale, promuovendo la loro apoptosi e minimizzando al contempo i danni alle cellule sane circostanti ^[4].
• Anticorpi monoclonali ^[3]: molecole altamente specifiche capaci di riconoscere e legarsi a bersagli univoci presenti sulle cellule tumorali.
• CSF (Colony Stimulating Factors): sostanze che promuovono la differenziazione e la maturazione delle cellule ematiche ^[3].
• Agenti immuno-stimolanti: questi farmaci operano analogamente ai vaccini tradizionali, orchestrando una risposta immunitaria diretta contro le cellule neoplastiche ^[3].
• Interleuchine e interferoni: proteine endogene che, in risposta a vari stimoli come infezioni, possono modulare la crescita cellulare ^[3].

Un attributo distintivo e vantaggioso della terapia a bersaglio molecolare è la sua precisione nell’agire contro le cellule tumorali, riducendo significativamente – seppur non annullando del tutto – l’incidenza di effetti collaterali su cellule sane. La sua efficacia è intrinsecamente legata alla presenza di specifiche alterazioni molecolari nel tumore; pertanto, un’accurata caratterizzazione molecolare del tumore è imperativa per delineare i candidati più idonei a questo approccio terapeutico personalizzato.

Cosa avviene durante una terapia a bersaglio molecolare

Il quadro clinico di ogni individuo è unico sotto tutti gli aspetti, pertanto è essenziale rivolgersi al proprio oncologo curante per chiarimenti sul piano di cura proposta e per comprenderne le aspettative. Di seguito, alcune informazioni generali relative alle modalità di somministrazione della terapia mirata ^[5].

• La terapia mirata può essere somministrata attraverso l’assunzione di un farmaco per via orale, mediante iniezione sottocutanea o infusione endovenosa. Coloro che ricevono il trattamento per via endovenosa si recano generalmente presso l’ambulatorio del medico curante o presso un centro di trattamento ambulatoriale.
• È possibile che la terapia mirata venga somministrata in concomitanza con altri trattamenti, come la chemioterapia o la radioterapia.
• La frequenza di somministrazione della terapia mirata può variare: può essere quotidiana, settimanale, plurisettimanale o mensile, o ancora con cadenze inferiori.
• Potrebbero esserci periodi nei quali è prevista una pausa dal trattamento.

Saranno programmati incontri regolari con il medico curante al fine di monitorare l’evoluzione della situazione clinica. Per valutare l’efficacia della terapia mirata, possono essere effettuati esami ematici, radiografie, tomografie computerizzate (TC) e altre analisi finalizzate a una diagnosi precisa. Inoltre, verrà valutata la tollerabilità del trattamento e la presenza di eventuali effetti collaterali.

Potenziali svantaggi

La terapia mirata, va precisato, presenta alcuni potenziali svantaggi. Le cellule tumorali potrebbero sviluppare resistenza alla terapia mirata; questa circostanza può verificarsi quando il bersaglio cambia e la terapia mirata non è più in grado di interagire con esso, oppure quando le cellule tumorali individuano nuovi metodi di crescita che non dipendono dal bersaglio in questione. A causa di questa resistenza, la terapia mirata potrebbe essere più efficace se utilizzata in combinazione con altre terapie mirate o con altri trattamenti oncologici, come la chemioterapia e la radioterapia.

Inoltre, lo sviluppo di farmaci per alcuni bersagli può risultare difficile. Questo può essere dovuto alla struttura del bersaglio, alla sua funzione cellulare, o ad entrambi ^[6].

Effetti collaterali della terapia a bersaglio molecolare

Inizialmente, quando fu sviluppata la terapia mirata, gli scienziati ritenevano che fosse meno tossica della chemioterapia. Tuttavia, si è scoperto che anche la terapia mirata può causare effetti collaterali. Gli effetti che un paziente potrebbe manifestare, però, dipendono dal tipo di terapia mirata somministrata e dalla reazione del suo organismo.

Gli effetti collaterali più comuni della terapia mirata includono diarrea e problemi epatici. Altri effetti potrebbero comprendere ^[6]:

• problemi di coagulazione del sangue e guarigione delle ferite;
• ipertensione;
• affaticamento;
• ulcere orali;
• alterazioni delle unghie;
• perdita del colore (depigmentazione) dei capelli;
• problemi cutanei, che possono includere eruzioni o pelle secca;
• in rari casi, potrebbe formarsi un foro nella parete dell’esofago, dello stomaco, dell’intestino tenue, del grosso intestino, del retto o della cistifellea.

Esistono farmaci per il trattamento sintomatico in grado di contrastare molti di questi effetti collaterali; queste medicine possono prevenirne l’insorgenza o trattarli una volta manifestati.

La maggior parte degli effetti collaterali della terapia mirata scompare al termine del trattamento.

Targeted therapy: quando utilizzarla?

L’oncologo determina l’adeguatezza delle terapie mirate per il paziente considerando vari fattori ^[3]:

• natura del tumore;
• fase del tumore (se è circoscritto o più diffuso);
• profilo molecolare del tumore;
• altri trattamenti in atto o già completati;
• salute del paziente e/o eventuali altre malattie diagnosticate.

Di seguito una lista, non esaustiva, di tumori per cui la targeted therapy ha dimostrato clinicamente efficacia ^[3].

Tumore alla prostata

Le terapie ormonali risultano essere le più appropriate nel trattamento del tumore alla prostata dato che la sua crescita è incentivata dagli ormoni androgeni. Inoltre, la patologia risponde positivamente ad un’immunoterapia cellulare autologa che utilizza cellule umane vive per stimolare il sistema immunitario del paziente a rispondere al tumore; ogni dose del vaccino viene prodotta estraendo dal sangue del paziente cellule staminali emopoietiche mediante leucaferesi. Al fine di potenziare la risposta anti-tumorale, le cellule sono esposte a una proteina presente nella maggior parte dei tumori prostatici, legata a un agente immunostimolante, e successivamente vengono reinfuse nel paziente. In particolare, il vaccino è formulato per facilitare il riconoscimento da parte dei linfociti delle cellule che presentano l’antigene PAP (Prostatic Acid Phosphatase), espresso in quasi il 95% dei tumori alla prostata. Il vaccino viene somministrato per via endovenosa in tre dosi, con intervalli di due settimane tra ciascuna. In aggiunta, quando la malattia coinvolge le ossa, un anticorpo monoclonale denominato denosumab (Dmab) è un anticorpo monoclonale umano diretto contro il ligando dell’attivatore del recettore del fattore nucleare κB (RANKL) può risultare benefico.

Leucemia

In alcune varianti di leucemia con l’anomalia del cromosoma Philadelphia, il trattamento con imatinib, che modula la crescita incontrollata delle cellule tumorali, e con altri farmaci simili noti come inibitori della tirosin-chinasi, ha mostrato efficacia. Nel contesto del mieloma multiplo, il bortezomib, che induce le cellule tumorali alla morte programmata o apoptosi, e altri inibitori del proteasoma hanno dato risultati positivi. Recentemente, in Europa, sono in fase di introduzione altri farmaci mirati come il panobinostat, un inibitore dell’istone deacetilasi, e anticorpi monoclonali quali daratumumab ed elotuzumab.

Tumore del seno

Le terapie ormonali possono rivelarsi efficaci per le cellule tumorali che esprimono recettori per gli ormoni femminili. Questa azione può essere ulteriormente potenziata da farmaci a bersaglio molecolare, come il palbociclib ed everolimus. D’altro canto, le cellule tumorali che presentano recettori per il fattore di crescita HER2 tendono a rispondere bene ai trattamenti con trastuzumab e pertuzumab, anticorpi monoclonali specificamente diretti contro questa molecola. Negli anni recenti, sono stati sviluppati gli “anticorpi armati”, tra cui il T-DM1 (ado-trastuzumab emtansine) che associa l’azione mirata di trastuzumab a quella della chemioterapia tradizionale. Altri medicinali come il lapatinib possono essere impiegati in tali circostanze. Per le forme avanzate della malattia, si possono utilizzare anche farmaci che impediscono la proliferazione di nuovi vasi, come il bevacizumab.

Tumore al colon

Alcune forme tumorali del colon rispondono positivamente al trattamento con cetuximab e panitumumab, farmaci che agiscono contro il recettore per il fattore di crescita EGF-R. Per altre tipologie di tumore, viene utilizzato il bevacizumab, che previene la formazione di nuovi vasi sanguigni, insieme ad altri farmaci più recenti come il ramucirumab e il Ziv-aflibercept. Inoltre, nelle fasi avanzate della malattia, ovvero quando il tumore è in stadio metastatico, si impiega il regorafenib, un farmaco appartenente alla classe degli inibitori delle chinasi.

Melanoma

Per le forme avanzate di melanoma che presentano specifiche caratteristiche molecolari, si possono impiegare farmaci a bersaglio molecolare quali vemurafenib, dabrafenib, trametinib e cobimetinib, tra gli altri. In differenti situazioni, l’immunoterapia con ipilimumab o altre terapie ancora in fase di sviluppo si è dimostrata promettente per questa malattia. Sono anche stati utilizzati il vaccino contro la tubercolosi, noto come BCG, e preparati a base di virus che mirano a combattere il tumore, come il Talimogene laherparepvec.

Carcinoma renale

Nelle fasi avanzate del tumore del rene, oggi si può fare ricorso a vari trattamenti immunitari, noti come immunoterapia, e a una serie di farmaci a bersaglio molecolare, tra cui sorafenib, sunitinib, temsirolimus, everolimus, bevacizumab, pazopanib e axitinib.

Cancro dello stomaco

In circa un quinto dei casi, le cellule tumorali dello stomaco, similarmente a quelle di alcuni tumori al seno, presentano in eccesso la proteina HER sulla loro superficie. Solo in queste situazioni, e quando la malattia è in uno stadio avanzato, si può fare ricorso al trastuzumab, sia in monoterapia sia in combinazione con la chemioterapia tradizionale. Indipendentemente dalle caratteristiche molecolari del tumore, il ramucirumab rappresenta un’ulteriore opzione terapeutica, utilizzata quando altri trattamenti non hanno dato esito positivo.

Tumore del polmone non a piccole cellule

Per il trattamento dei tumori del polmone, alcuni farmaci, come il bevacizumab e il ramucirumab, possono bloccare la crescita dei vasi sanguigni. Esistono poi farmaci selezionati in base alle caratteristiche molecolari e istologiche del tumore, che permettono una personalizzazione del trattamento in molte situazioni di malattia avanzata: tra questi, troviamo gefitinib, erlotinib, afatinib, osimertinib, necitumumab, crizotinib, ceritinib e alectinib. In certe circostanze specifiche, si può anche optare per farmaci che potenziano le difese naturali dell’organismo contro il tumore, come nivolumab e pembrolizumab.

Targeted therapy: informazioni utili

Come per ogni trattamento oncologico, la terapia mirata ha il limite di non essere l’opzione terapeutica ottimale per ogni paziente affetto da tumore. Benché possa apparire logico utilizzare un farmaco specifico per una determinata neoplasia, la terapia mirata è un approccio complesso e potrebbe non essere il farmaco idoneo per ogni singolo caso. È essenziale considerare che una terapia mirata non avrà efficacia se il tumore non presenta la specifica mutazione genetica o proteina cui il farmaco è indirizzato. Inoltre, anche in presenza di specifiche mutazioni genetiche o proteine target, è possibile che il tumore non risponda al trattamento.

La risposta al trattamento potrebbe non persistere nel tempo. Ad esempio, il target potrebbe non avere l’importanza preventivata nella crescita del tumore, rendendo di conseguenza il farmaco poco efficace. Oppure, le cellule tumorali potrebbero sviluppare resistenza alla terapia mirata, rendendo il farmaco efficace inizialmente ma meno nel corso del tempo. In tali circostanze, il medico discuterà con il paziente le alternative terapeutiche disponibili – ciò dimostra l’importanza di sottoporsi a periodici controlli medici e screening per valutare il progresso della patologia.

La terapia mirata rappresenta un metodo significativo per trattare alcune neoplasie, ma la ricerca continua per approfondire la conoscenza di questo recente approccio terapeutico. Attualmente, sovente la terapia mirata è combinata con altri trattamenti, come chirurgia, radioterapia e/o altri tipi di farmacoterapia come chemioterapia, terapia ormonale o immunoterapia ^[7].

In sintesi

La terapia a bersaglio molecolare, nota anche come “targeted therapy”, è un moderno strumento terapeutico che, in oncologia, si distingue dalla chemioterapia tradizionale: mentre la chemioterapia attacca tutte le cellule che crescono rapidamente, inclusi i tessuti sani, la terapia mirata è volta a colpire specifiche molecole associate alle cellule tumorali. Questa specificità riduce gli effetti collaterali e migliora la prognosi e la qualità della vita del paziente.

Il fulcro della terapia mirata è l’interazione con specifici bersagli presenti sulla cellula tumorale, come enzimi, recettori cellulari e fattori di crescita. Gli agenti utilizzati in questa terapia sono “biologici”, in quanto sono progettati per mimare il funzionamento di molecole naturali. Esistono diverse categorie di farmaci, tra cui inibitori delle tirosin-chinasi e anticorpi monoclonali, ciascuno con specifiche modalità di azione contro le cellule tumorali.

La terapia mirata può essere somministrata in vari modi, compresi oralmente, per iniezione o infusione. La sua frequenza varia in base alle condizioni del paziente e all’approccio terapeutico scelto. Sebbene sia stata originariamente considerata meno tossica della chemioterapia, la terapia mirata può avere effetti collaterali, che variano a seconda del tipo di agente e della reazione individuale del paziente. Tuttavia, molti di questi effetti sono gestibili e tendono a scomparire una volta terminato il trattamento.

L’efficacia della terapia mirata dipende dalla presenza di specifiche alterazioni molecolari nel tumore; quindi, una caratterizzazione molecolare accurata è essenziale. Sebbene presenti numerosi vantaggi, la terapia mirata ha anche svantaggi: le cellule tumorali possono sviluppare resistenza, rendendo necessaria la combinazione con altre terapie per aumentare l’efficacia.

La decisione di utilizzare la terapia mirata dipende da vari fattori, tra cui il tipo e la fase del tumore, il profilo molecolare e gli altri trattamenti che il paziente potrebbe aver già ricevuto. Ad esempio, si è dimostrata efficace nel trattamento di tumori come il tumore alla prostata, la leucemia e il tumore del seno.

Fonti e bibliografia

1. Terapia a bersaglio molecolare [AIMAC] URL: https://www.aimac.it/libretti-tumore/chemioterapia/terapia-mirata-bersaglio-molecolare
2. Terapia a bersaglio molecolare [Servizio Sanitario Regionale, Emilia-Romagna, 2014, PDF ITA] URL: https://www.ausl.re.it/allegati/TerapiaBersaglioMOlecolare.pdf
3. Terapie mirate [AIRC, Associazione Italiana Ricerca contro il Cancro] URL: https://www.airc.it/cancro/affronta-la-malattia/guida-alle-terapie/terapie-mirate
4. Inibitori delle tirosin-chinasi e interazione col cibo [Fondazione GINEMA Onlus, 2020] URL: https://www.gimema.it/inibitori-delle-tirosin-chinasi-e-interazione-con-il-cibo/
5. Targeted Therapy [Cleveland Clinic] URL: https://my.clevelandclinic.org/health/treatments/22733-targeted-therapy
6. Targeted Therapies [Cancer.gov] URL: https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/types/targeted-therapies
7. What is targeted therapy [Cancer.net] URL: https://www.cancer.net/navigating-cancer-care/how-cancer-treated/personalized-and-targeted-therapies/what-targeted-therapy